O papel de NODAL, membro da superfamília TGF-&#223 no câncer de tiroide.

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Dantônio, Paola Marino
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Câncer de tiroide; Cell differentiation; Diferenciação celular; Nodal; TGF-ß Thyroid cancer
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42134/tde-19022020-095741/

O câncer de tiroide é uma neoplasia endócrina cuja incidência tem aumentado ao longo dos últimos anos. Mais de 80% dos casos consiste em carcinomas papilíferos (PTC), que são geralmente bem diferenciados e apresentam bom prognóstico. No entanto, uma fração dos pacientes é diagnosticada com doença agressiva e mau prognóstico. Estes casos são frequentemente resistentes à terapia convencional e apresentam baixo grau de diferenciação celular, sendo considerados pouco diferenciados ou anaplásicos (ATC). A perda de diferenciação se caracteriza pela ausência da expressão de marcadores de diferenciação tiroidiana como tiroglobulina (Tg), tiroperoxidase (TPO), simportador sódio/iodo (NIS), entre outros. A aquisição de características de células-tronco por células tumorais tem sido reportada em diversos cânceres, sendo a reativação de vias de sinalização embrionárias um dos possíveis mecanismos envolvidos nesse processo. A via de sinalização Nodal é crucial para a indução do mesoderma e formação do eixo ântero-posterior durante a embriogênese. Nodal é um ligante pertencente à superfamília TGF-&#223, a qual possui membros que apresentam expressão desregulada em tumores da tiroide, tais como TGF-&#223 1 e activinas A e B. A reativação da sinalização Nodal tem sido reportada no câncer e associada a fenótipos mais agressivos. Mostramos através de coloração por imunohistoquímica que NODAL está presente nas células foliculares de PTC, mas não de ATC. A superexpressão de NODAL em linhagem de PTC diminui a proliferação celular, mas não afeta a capacidade de formação de esferas nem a expressão de genes de pluripotência e diferenciação tiroidiana, enquanto o silenciamento parcial de NODAL aumenta a expressão de SOX2 e NIS. Tanto a superexpressão quanto silenciamento de NODAL não influenciam a ativação da via Smad. Identificamos, ainda, microRNAs com expressão reduzida em amostras de PTC e potencialmente envolvidos na regulação da via Nodal, além de discutirmos os desafios de mensuração de Nodal a níveis proteico e de mRNA. Nossos resultados mostram que NODAL está expresso em carcinomas bem diferenciados da tiroide, mas não em ATC, ao contrário do que se observa em outros tipos de câncer. Além disso, a superexpressão de NODAL não promove fenótipo de célula-tronco em linhagem de câncer diferenciado de tiroide. Em conjunto, nossos dados sugerem que a perda da expressão de NODAL pode estar associada a fenótipos menos diferenciados de câncer de tiroide, como evidenciado pelos resultados de imunohistoquímica. Dessa forma, experimentos adicionais como superexpressão de NODAL devem ser conduzidos em linhagens de ATC. Além disso, o uso de modelos mais avançados como animal ou cultura 3D pode ser empregado para estudar o envolvimento do microambiente tumoral, uma vez que o modelo de linhagens celulares apresenta limitações e não recapitula a heterogeneidade tumoral observada no câncer in vivo.