Proteólise de troponina I e distrofina pela metaloproteinase de matriz (MMP)-2 contribui para a transição de hipertrofia cardíaca concêntrica para excêntrica na hipertensão renovascular crônica

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Parente, Juliana Montenegro
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Cardiac hypertrophy; Distrofina; Dystrophin; Hipertensão; Hipertrofia cardíaca; Hypertension; MMP-2; Troponin I; Troponina I
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-04102021-164636/

Introdução e Hipótese: A MMP-2 é uma protease importante para a gênese e a manutenção da hipertrofia cardíaca durante a hipertensão arterial. Além do meio extracelular, a MMP-2 pode ser ativada em cardiomiócitos e degradar proteínas do sarcômero e/ou citoesqueleto, e assim contribuir para a disfunção cardíaca observada na fase crônica da hipertensão arterial. A hipótese deste trabalho é que a MMP-2 degrada troponina I e distrofina durante a hipertensão arterial crônica e isto culmina na transição cardíaca de hipertrofia concêntrica para excêntrica. Materiais e Métodos: Ratos Wistar foram submetidos à cirurgia dois rins-um clipe (2R-1C) ou Sham e mantidos por 16 semanas. Os animais foram tratados com veículo (água) ou doxiciclina (inibidor de MMPs,15mg/kg/dia) a partir da 10ª semana até o fim do protocolo experimental. Pletismografia de cauda e ecocardiograma foram feitos antes, durante e na 16ª semana de hipertensão renovascular. O ventrículo esquerdo foi coletado para as seguintes análises: zimografia em gel e in situ, western blot, imunofluorescência, coloração por hematoxilina e eosina e Picrosirius Red, microscopia confocal e espectrometria de massas. Experimentos com cultura de cardiomiócitos foram feitos para avaliar a ativação intracelular de MMP-2 por estresse oxidativo. Os resultados foram analisados por ANOVA de duas vias ou teste t nãopareado. Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal (023/2015-1). Resultados e Discussão: Todos os ratos 2R-1C apresentaram aumento da pressão arterial sistólica quando comparados aos controles e a doxiciclina não a diminuiu. Cerca de 25% dos ratos 2R-1C apresentaram hipertrofia cardíaca excêntrica (grupo E-LVH). Os demais apresentaram hipertrofia cardíaca concêntrica (grupo CLVH). A doxiciclina reduziu a porcentagem de transição de hipertrofia concêntrica para excêntrica. Ambos os grupos, C-LVH e E-LVH, apresentaram hipertrofia de cardiomiócitos e a doxiciclina a reverteu. E-LVH foi o único grupo que apresentou maior deposição de colágeno no ventrículo esquerdo. A atividade da MMP-2 aumentou no ventrículo esquerdo dos ratos C- e E-LVH quando comparados aos controles e a doxiciclina a diminuiu. O estresse oxidativo parece ativar a MMP-2 por S-glutatiolação no interior dos cardiomiócitos. A MMP-2 e a troponina I se colocalizam no ventrículo esquerdo de ratos controle. Isso foi associado a um aumento na degradação de troponina I no grupo E-LVH quando comparado a C-LVH. Foram encontrados cerca de dez locais de clivagem para MMP-2 na distrofina de rato e, além de distrofina e MMP-2 se colocalizarem, uma redução na distrofina foi observada no grupo E-LVH quando comparado aos controles e o tratamento com doxiciclina parece prevenir essa perda. Conclusão: A hipertensão arterial promoveu aumento da atividade de MMP-2 no ventrículo esquerdo e isto foi relacionado à degradação de troponina I e distrofina, o que contribuiu para a transição de hipertrofia cardíaca concêntrica para excêntrica na hipertensão arterial crônica.