Síntese supramolecular e caracterização de novas formas sólidas dos fármacos 5-fluorocitosina e 5-fluorouracila

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Silva, Cecilia Carolina Pinheiro da
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Cancer; Estado sólido; Planejamento racional; Rational design; Solid-state
• Link de acesso: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-17112015-085018/

Para os ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) que exibem baixa solubilidade e/ou estabilidade e/ou perfis de dissolução, dentre outros problemas capazes de afetar a sua eficácia terapêutica, as abordagens da Engenharia de Cristais têm se destacado nas últimas décadas como uma solução satisfatória. No estado sólido, os APIs podem apresentar polimorfos, sais, solvatos, co-cristais, amorfos e combinações dos mesmos. Associadas a cada estado sólido estão propriedades físicas e químicas, que podem ou não variar em relação ao API de referência. Neste contexto, este projeto de pesquisa visou o planejamento racional, síntese e caracterização de novas formas sólidas do pró-fármaco 5-fluorocitosina (5-FC) e do fármaco antineoplásico 5-fluorouracila (5-FU), ambos exibindo problemas fisicoquimicos que dificultam sua aplicação em formas de dosagem sólidas. Apesar de ser usado como fungicida, recentemente o 5-FC se tornou um dos pró-fármacos mais utilizados na terapia antineoplásica por meio de terapia dirigida por gene-enzima-pró-fármaco, uma vez que na presença da enzima citosina-desaminase o 5-FC é convertido em 5-FU dentro das células cancerosas. Para esta finalidade, coformadores adequados foram pre-selecionados a partir de análises estatísticas, realizadas utilizando o banco de dados estruturais da Cambridge, com base na competição entre sintons. Na sequencia, protocolos de cristalização foram desenvolvidos de acordo com duas técnicas: evaporação a partir de solvente e mecanoquímica, em particular a moagem com gota-solvente (SDG). Nove estruturas foram obtidas com 5-FC. Todas foram analisadas por microscopia óptica de luz polarizada e por difração de raios X por monocristal. Seis foram caracterizadas como co-cristais e três como sais. Sais farmacêuticos são preferidos nas formulações porque melhoram consideravelmente a solubilidade dos APIs. Co-cristais farmacêuticos têm sido cada vez mais explorados porque promovem igualmente melhorias nas propriedades físico-químicas dos APIs sem alterar a natureza dos mesmos. Os sais de 5-FC foram obtidos com os ácidos fumárico, oxálico e maleico e os cocristais com os ácidos adípico, tereftálico, málico, succínico e benzóico. Além disso, obteve-se um co-cristal multi-API, de 5-FC e 5-FU. Estes resultados, obtidos por meio do desenho racional de novas formas sólidas, concordaram bem com a regra de três, implementada para variações nos valores pKa (pKabase - pKaácido). Esta regra permite estimar a formação sais/co-cristais durante o processo de cristalização. Os sais de 5-FC foram analisados estrutural e termicamente. Os cocristais de 5-FC foram estruturalmente avaliados. O co-cristal multi-API também foi sintetizado por mecanoquímica, como parte dos esforços direcionados à aplicação dos princípios da Química Verde para a produção em larga escala de fármacos. Os resultados obtidos nesta tese oferecem um API como forte candidato a coformador, a saber a 5-FC, e introduz um co-cristal multi-API como potencial candidato para a terapia antineoplásica.