Planejamento, síntese e relações estrutura atividade de inibidores de cisteíno proteases e de agentes anti-Trypanosoma cruzi

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Martins, Felipe Cardoso Prado
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: design of drug candidates; heterocycle synthesis; medicinal chemistry; peptide synthesis; planejamento de candidatos a fármaco; química medicinal; relações estrutura-atividade; síntese de heterocíclos; síntese de peptídeos; structure-activity relationships
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75133/tde-17102023-113456/

Desenvolver um novo fármaco é um desafio. Requer muito esforço de diferentes especialistas e muitos investimentos financeiros e demorados. No entanto, tratamentos novos ou mais eficazes são urgentemente necessários para doenças antigas e novas. Ao empregar diferentes métodos em Química Medicinal, como Target-Based Drug Discovery e Phenotypic Drug Discovery, podemos avançar a pesquisa neste campo e gerar potenciais novos tratamentos, ou candidatos a fármacos para uma série de doenças, como doenças parasitárias e virais. Esta tese discute o planejamento, síntese e avaliação bioquímica (ou biológica) de compostos peptidomiméticos e de moléculas pequenas. O Neq0989, um composto dipeptidil inédito à base de prolina, foi concebido como inibidor da cruzaína, uma cisteíno protease do Trypanosoma cruzi, que não apresentou afinidade por esse inibidor. No entanto, exibiu uma excelente afinidade pela catepsina K de humanos, associada a processos de reabsorção óssea. Inibidores capazes de atuar sobre a catepsina L de humanos e a cisteíno protease B de Leishmania mexicana também foram avaliados, produzindo compostos contendo um espaçador em P3 para os quais ambas as enzimas apresentaram alta afinidade. Compostos à base de treonina também foram concebidos e sintetizados como inibidores da catepsina B, resultando em um composto muito seletivo, o Neq1085. Devido ao advento do COVID-19, o foco mudou para uma protease viral atual e crucial, SARS-CoV-2 Mpro, uma enzima estritamente relacionada à progressão viral da doença. Novamente utilizamos compostos dipeptidil e tripeptidil à base de prolina, que foram mais eficazes na inibição dessa enzima. Esses compostos têm estrutura semelhante a fármacos existentes no mercado, como boceprevir e nirmatrelvir. Ao empregar substituintes no anel da prolina, é possível que nossos compostos sejam metabolicamente mais estáveis do que ambos. O Neq1233 foi o composto mais promissor desta série, com uma afinidade mais significativa que seu composto parental (Neq1184). Além disso, relatamos o desenho e a síntese de novos compostos anti-Trypanosoma cruzi baseados em quinolina. O Neq1112 foi avaliado in vitro em diferentes cepas do parasito, e pôde cessar a infecção com valores superiores ao Neq0720, a molécula protótipo, e ao benznidazol, o tratamento atual disponível. O ensaio in vivo resultou em atividade tripanocida, tornando o Neq1112 um excelente candidato a fármaco para desenvolvimento pré-clínico ulterior.