Planejamento, síntese e avaliação biológica de novos compostos heterocíclicos como potenciais agentes anticâncer

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Soares, Júlio César de Araujo Vanelis
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Neoplasia; Heterociclo; Síntese orgânica; Química computacional; Produção intelectual; Neoplasm; Heterocycle; Organic synthesis; Computational chemistry
• Link de acesso: https://app.uff.br/riuff/handle/1/34703

O câncer é um conjunto de mais de 100 doenças caracterizadas pela proliferação desordenada, exacerbada e agressiva de células de um tecido, as quais representam a segunda principal causa de morte no mundo. O avanço científico nas áreas de biologia molecular e genética no final do século XX possibilitou o desenvolvimento de terapias farmacológicas mais seletivas para células neoplásicas, conhecidas como terapias dirigidas. A inibição da via PI3K-AKT-mTOR é uma das estratégias utilizadas em novas terapias dirigidas, uma vez que as alterações genéticas relacionadas a esta via de sinalização estão fortemente relacionadas à maioria das manifestações neoplásicas. As proteínas desta via de sinalização, em especial, as enzimas fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K) têm sido estudadas como alvos no desenvolvimento de fármacos para terapia dirigida do câncer, e estão envolvidas no desencadeamento de diversos eventos celulares relacionados ao câncer, como a proliferação celular, angiogênese e inibição de apoptose. Considerando inibidores de PI3K como estratégia terapêutica em doenças cancerígenas, neste trabalho foi realizado o planejamento e a síntese química de novos compostos heterocíclicos como potenciais inibidores das isoformas PI3Kδ e PI3Kβ, para posterior avaliação biológica. Na etapa inicial do planejamento, foi construída uma biblioteca virtual com estruturas moleculares desenhadas como análogos estruturais do fármaco idelalisib utilizando o conceito de bioisosterismo. O desenho das estruturas consistiu em combinações de um núcleo aromático interligado com o núcleo quinazolin-4(3H)-ona por um grupo alquil. As estruturas da biblioteca virtual foram avaliadas in silico quanto ao potencial de inibição das isoformas PI3Kδ e β e selecionadas por triagem virtual, utilizando a técnica de docagem molecular no sítio ativo dessas enzimas. A seleção das estruturas para a etapa de síntese química considerou, inicialmente, a pontuação PLP da docagem molecular nos dois alvos PI3Kδ e β, e posteriormente a disponibilidade de reagentes. Foi considerado indicativo de potenciais inibidores das isoformas PI3Kδ e β os valores de pontuação PLP superiores a 90. Sete novos compostos heterocíclilos planejados como inibidores duais de PI3Kδ/β ou inibidores majoritários de uma dessas isoformas foram sintetizados e tiveram suas estruturas elucidadas por métodos espectroscópicos. A avaliação biológica preliminar de três desses compostos revelou uma tendência de inibição do crescimento em células de câncer de mama (MCF7 e MDA-MB-231).