Efeito de prodigininas na migração e no potencial invasivo de linhagens de melanoma sensíveis e resistentes ao vemurafenibe.

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Pontes, Cristine Araujo de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Melanoma; Metástase; Metastasis; Obatoclax; Prodigiosin; Prodigiosina; Resistance; Resistência
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-16022022-121208/

O melanoma é um tipo de câncer de pele que apesar de sua baixa incidência, está associado a maior capacidade de metastização e quimiorresistência, atingindo um alto percentual de mortalidade. A metástase é um dos fatores mais importantes relacionados ao pior prognóstico e responsável por grande parte da morbidade relacionada aos tumores sólidos. A mutação BRAFV600E está presente em aproximadamente 50% dos pacientes com melanoma, por isso a terapia atual tem se dado pelo uso do vemurafenibe, um inibidor seletivo desta quinase. Ainda que este tenha demonstrado resultados positivos, muitos pacientes desenvolvem resistência em menos de um ano e apresentam recidiva do tumor. Por isso, o desenvolvimento de novas opções de tratamento para o melanoma faz-se necessário, incorporando também fármacos anti-metastáticos. Estudos prévios mostraram que a prodigiosina, uma substância da classe das prodigininas, apresenta efeitos citostáticos em linhagens de melanoma associados à inibição da proteína survivina, parte da família das IAPs (inhibitor of apoptosis proteins). Neste projeto buscou se investigar se a prodigiosina possui efeito inibitório sobre a migração e invasão de células de melanoma com mutação BRAFV600E sensíveis e resistentes ao vemurafenibe. Além disso, também estudamos o obatoclax, uma prodiginina sintética descrita como inibidora da proteína Bcl2 atualmente em estudos clínicos cujos efeitos são pouco descritos em melanoma. A prodigiosina e o obatoclax causaram inibição da migração de melanomas, analisado pelo experimento de ferida, com inibição de em média de 30% para as linhagens, inclusive aquelas resistentes ao vemurafenibe, assim como uma modesta diminuição na capacidade invasiva. O obatoclax teve alta citotoxicidade em todas as linhagens testadas com IC50 de 72h de 1nM para as linhagens mais sensíveis, visto pelo ensaio de MTT. O tratamento diminuiu também a capacidade clonogênica nas linhagens de melanoma. Foi observado que a resistência ao vemurafenibe tanto em pacientes quanto na linhagem SK-Mel-28 envolvem um remodelamento das vias de apoptose da célula, o que motivou ao estudo do efeito do obatoclax em associação com o vemurafenibe nas células sensíveis e resistentes. O obatoclax foi capaz de reverter a resistência ao vemurafenibe na linhagem SkMel-28R em concentrações da ordem de nanomolar. Os mecanismos envolvidos nos efeitos destas prodigininas carecem de uma avaliação mais aprofundada, mas os dados obtidos reforçam o potencial dessas substâncias no tratamento do melanoma, incluindo aqueles com resistência ao inibidor de BRAF.