O papel de maspina na morfogênese da glândula mamária

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Silva, Magna Magalhães
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Animal models; Glândula mamária púbere; Localização nuclear; Maspin; Maspina; Modelos animais; Morfogênese; Morphogenesis; Nuclear localization; Pubertal mammary gland
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42134/tde-16122022-113945/

Maspina foi inicialmente identificada em células de tumor de mama. Maspina tem diversas atividades biológicas, tais como a inibição da migração celular, o aumento da adesão celular, a inibição da angiogênese e o controle da expressão gênica, da morte celular e do estresse oxidativo. Vários estudos indicam que a maspina é uma proteína supressora de tumor e metástase. No entanto, diversos estudos mostraram haver incongruências na relação entre os níveis de maspina e o prognóstico do câncer, em que tumores com níveis elevados de maspina estão relacionados a prognósticos ruins da doença. Essas divergências podem ser explicadas pela localização subcelular de maspina nas células desses tumores. Já foi visto que a presença de maspina no núcleo está associada a um bom prognóstico, enquanto a sua localização citoplasmática correlaciona-se a um prognóstico ruim. Nosso grupo mostrou que a maspina é pouco expressa na glândula mamária virgem adulta, mas volta a ser detectada no final da gestação, seus níveis se elevam na lactação e diminuem na involução. Na lactação, encontramos oito diferentes formas fosforiladas de maspina, cujos níveis caem abruptamente na involução. Nesta fase do desenvolvimento mamário, a maspina é predominantemente citoplasmática, mas também é encontrada no núcleo em três diferentes níveis: núcleo negativo, núcleo parcialmente positivo, e núcleo positivo. Esses dados mostram que a expressão, fosforilação e localização subcelular de maspina são reguladas durante o desenvolvimento da glândula mamária, sugerindo uma possível regulação hormonal. Em vista desses resultados, e das diversas funções biológicas desempenhadas por maspina, o objetivo deste trabalho foi investigar o papel de maspina na morfogênese da glândula mamária durante a puberdade. Os níveis de expressão da maspina são regulados ao longo da puberdade, assim como a sua localização subcelular. Maspina está expressa nas células epiteliais luminais e mioepiteliais. Os hormônios estrógeno e progesterona estão presentes em altos níveis na puberdade e seus receptores são expressos em células não proliferativas. Na glândula mamária de 6 semanas de idade, as células que expressam o receptor de estrógeno apresentam núcleo positivo para a maspina, enquanto isso foi raramente observado nas células que expressam o receptor de progesterona. Apesar dessa correlação, o tratamento de fêmeas de camundongo com 17-β-Estradiol não modificou a localização subcelular de maspina. Interessantemente, não há expressão de Ki67 (marcador de proliferação celular) em células com núcleo positivo para a maspina. Além disso, o silenciamento de maspina em células EpH4 deu origem, em cultura 3D, a um esferóide mamário menor e aumentou o número de ramificações, quando comparados ao controle. Já em células epiteliais mamárias primárias, quando injetadas no cleared fat pad, o silenciamento de maspina resultou em um atraso no desenvolvimento da árvore ductal, indicando que a maspina é essencial na morfogênese mamária. Esses dados, nos trouxe um passo adiante, em direção a compreensão da função de maspina na morfogênese mamária, e consequentemente do seu papel na tumorigênese e progressão maligna do câncer de mama.