Biomarcadores amiloidogênicos na síndrome de Down

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Monezi, Jéssyka Maria de França Bram
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alzheimer disease; Amyloid beta-peptides; Amyloid precursor protein secretases; Biomarcadores; Biomarkers; Blood platelets; Doença de Alzheimer; Down syndrome; Peptídeo beta-amiloide; Plaquetas; Plasma; Secretases da proteína precursora do amiloide; Síndrome de Down
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5142/tde-20092023-163847/

Atualmente, estima-se que 1 a cada 1000 nascidos vivos em todo o mundo apresenta síndrome de Down (SD). Devido as características genéticas dessa síndrome, ela apresenta associação direta com um grupo de manifestações clínicas decorrentes do envelhecimento prematuro, podendo apresentar padrões de comorbidades similares àqueles encontrados em idosos. Portanto, adjunto à maior quantidade de anos vividos, há o aumento do risco de desenvolvimento de doença de Alzheimer (DA) em SD, sobretudo no que diz respeito à interação entre os mecanismos patogênicos relacionados à amiloidogênese cerebral e os fatores inerentes ao envelhecimento prematuro. Dessa maneira, este estudo objetivou investigar marcadores biológicos da DA em amostras de sangue periférico de indivíduos adultos e idosos com SD (n=82) e compará-los com indivíduos com cariótipo normal (n=99), estratificando os grupos de acordo com a presença ou ausência de comprometimento cognitivo. O grupo SD foi subclassificado de acordo com a ocorrência de comprometimento cognitivo e/ou demência, ou seja, 55 SD sem evidência de declínio cognitivo (SDsd) e 27 SD com declínio cognitivo (SDcd). Foram constituídos dois grupos comparativos compostos por indivíduos euploides, sendo 23 idosos com DA (DA) e 76 adultos e idosos com cognição normal (Controle). Os biomarcadores de DA foram determinados em plaquetas e plasma, incluindo a razão de Proteína Precursora Amilóide (rAPP), estabelecida pela proporção entre os peptídeos secretados de 130- e 110kDA (sAPP), a expressão proteica de ADAM10, BACE1 e PSEN1, bem como níveis de A40, A42 e razão entre A42/ A40. Os resultados demonstraram rAPP aumentada para ambos os grupos com SD em relação aos euploides. Em contrapartida, foi observada menor expressão dos fragmentos APP130 e 110kDa tanto em SDsd quanto em SDcd, sendo que ambos os fragmentos demonstraram níveis entre 6 a 7 vezes menores em SDcd em relação ao SDsd. No tocante às secretases, foi observada redução de expressão de ADAM10, BACE1 e PSEN1 nos indivíduos com SD em relação aos euploides, não havendo diferença entre SDsd e SDcd. A respeito dos grupos euploides, o subgrupo DA apresentou maiores níveis de BACE1 quando comparado ao Controle. No que cerne ao peptídeo A, foi identificado maior nível plasmático de A40 e menor razão A42/ A40 para ambos os grupos SDsd e SDcd, em relação ao Controle. Quando analisados por um modelo preditivo de árvore de classificação e regressão (CART), a combinação entre os biomarcadores APP130kDa e a razão A42/ A40, demonstrou-se relevante para separação entre os grupos quanto ao comprometimento cognitivo, por meio da classificação APP130kDa < 0,9, A42/A40 0,409 e APP130 0,77 ou APP130kDa < 0,9, A42/A40 < 0,409, com acurácia diagnóstica de 79,9% (sensibilidade: 30,6%; especificidade: 98,5%; coeficiente de concordância de Kappa: 0,365). Os resultados deste estudo demonstram que indivíduos com SD podem evidenciar padrões diferentes de expressão das proteínas envolvidas na cascata amiloide, detectáveis mesmo na ausência de declínio cognitivo, sugerindo a SD como um bom modelo preditivo de DA