Abordagem farmacocinética e farmacodinâmica no monitoramento terapêutico de antibióticos e antifúngicos em pacientes pediátricos pós-transplante hepático

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Morales Junior, Ronaldo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Antimicrobials; Antimictobianos; Farmacocinética; Liver transplant; Pediatria; Pediatrics; Pharmacokinetics; Transplante de fígado
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9139/tde-18082023-153026/

Pacientes pediátricos pós-transplante hepático apresentam risco elevado de infecção e frequentemente recebem antimicrobianos de amplo espectro no mesmo esquema posológico utilizado em outras condições críticas devido à escassez de estudos farmacocinéticos nessa população específica. O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia da terapia antimicrobiana nestes pacientes através da abordagem farmacocinética-farmacodinâmica (PK/PD). Trata-se de um estudo de coorte prospectivo, aberto, de braço único e longitudinal, realizado entre julho de 2020 e janeiro de 2023. Foram considerados para inclusão, pacientes com idade entre 28 dias e 12 anos, internados em cuidados intensivos após transplante hepático, com função renal preservada, em uso dos seguintes antimicrobianos sistêmicos: vancomicina, meropenem, piperacilina-tazobactam e/ou fluconazol. Duas amostras de sangue foram coletadas no mesmo intervalo posológico para dosagem sérica dos fármacos. Os parâmetros farmacocinéticos foram estimados individualmente através das equações cinéticas de primeira ordem utilizando o modelo aberto de um compartimento. O alvo terapêutico foi definido para cada antimicrobiano a partir do índice PK/PD que melhor descreve sua eficácia (%fΔT>CIM. Cmax/CIM ou ASCss0-24/CIM). O protocolo de estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa. Foram incluídos 16 pacientes em uso de vancomicina, 14 pacientes em uso de meropenem, 8 pacientes em uso de piperacilina/tazobactam e 7 pacientes em uso de fluconazol. Apenas 37% dos pacientes atingiram o alvo terapêutico com a posologia inicial de vancomicina de 40 mg/kg/dia. A mediana da dose ajustada visando ASC de 500 mg/L foi de 63 mg/kg/dia. A baixa correlação entre os níveis séricos no vale e a ASC (R2 = 0,539) reforça a recomendação para o monitoramento da exposição à vancomicina por meio da medição direta da ASC. O meropenem foi utilizado na dose máxima aprovada para crianças: 120 mg/kg/dia. Os parâmetros farmacocinéticos foram descritos para pacientes que receberam a infusão rápida (15 minutos) e para pacientes que receberam infusão prolongada (3 horas). Todos os pacientes atingiram a meta terapêutica de 100% fT>CIM contra patógenos com CIM de até 8 mg/L, porém os pacientes com infusão rápida apresentaram concentrações de pico significativamente mais altas e aumento desnecessário da exposição total ao fármaco. Após o regime inicial de piperacilina de 100 mg/kg a cada 8 horas, com tempo de infusão de 30 minutos, apenas 1 paciente atingiu o alvo terapêutico no ponto de suscetibilidade para Pseudomonas aeruginosa. Os valores de depuração de piperacilina foram maiores com o aumento da idade nos lactentes, com boa correlação linear. A terapia com fluconazol na dose de 6 mg/kg/dia foi insuficiente para garantir níveis séricos terapêuticos ou mesmo profiláticos nos pacientes pediátricos pós transplante hepático. A dose diária otimizada foi de 14 mg/kg para regimes terapêuticos e 8 mg/kg para profilaxia. Em conclusão, as condições fisiopatológicas do transplante hepático acentuam a variabilidade interindividual na disposição dos antimicrobianos no organismo dos pacientes pediátricos, o que aumenta o risco de níveis séricos fora da faixa terapêutica e corrobora com a necessidade de individualização da terapia. A análise de PK/PD é a principal ferramenta para otimizar a eficácia terapêutica, reduzir o risco de eventos adversos dos antimicrobianos e combater o surgimento de microrganismos resistentes.