Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
1997 |
| Autor(a) principal: |
Azevedo Junior, Walter Filgueira de |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-17032014-173549/
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Resumo: |
O ciclo celular é controlado pela atividade das quinases dependentes de ciclinas (Ciclin-dependent kinases, CDKs). As CDKs são inativas como monômeros, e a sua ativação necessita da ligação às ciclinas, uma família diversa de proteínas cujos os níveis oscilam durante o ciclo celular, e fosforilação pela CAK (CDK-activating kinase) sobre um resíduo de treonina específico. As CDKs são capazes de fosforilar muitas proteínas que estão envolvidas nos eventos do ciclo celular, incluindo histonas e proteínas supressoras de tumores como pRb. Além da função de regulação positiva das ciclinas e CAK, muitas proteínas inibidoras de CDKs (CDK inhibitors, CKIs) têm sido descobertas, tais como p16, p21 e p28. Visto que, a desregulação das ciclinas e/ou alteração ou ausência de CKIs têm sido associadas com muitos cânceres, há um forte interesse em inibidores químicos de CDKs que possam ter uma função importante na descoberta de novas famílias de agentes anti-tumores. Vistoque, ATP é o autêntico co-fator da CDK2 este pode ser considerado como um \"pseudo-composto líder\" para a descoberta de inibidores de CDK2. Entretanto, há duas preocupações maiores a serem consideradas: composto contendo adenina são ligantes comuns para muitas enzimas nas células, desta forma, qualquer composto altamente carregado como ATP não será absorvido pelas células. Nós descrevemos aqui as estruturas determinadas por difração de raios-X da CDK2 em complexo com dois inibidores diferentes, descloro-flavopiridol (DFP) e Roscovitine. A estrutura do complexo binário CDK2-DFP foi resolvida por substituição molecular e refinada até um Rfactor=20,3% e a estrutura da CDK-2Roscovitine foi refinada até um Rfactor=18%. O descloro-flavopiridol é uma flavona com uma nova estrutura,comparável àquelas de flavonas polihidroxiladas. Estudos prévios mostraram que flavopiridol, um flavonóide, pode inibir cânceres de mama e de pulmão. O Roscovitine é um derivado de adenina e um potente inibidor de CDK2. A comparação das estruturas tridimensionais de CDK2-DFP e CDK2-Roscovitine com a de CDK2-ATP mostraram que o bolsão hidrofóbico de ligação de adenina tem a habilidade surpreendente de acomodar estruturas moleculares diferentes daquelas da ATP |
