Estudo morfológico e hemodinâmico da aorta e análise do remodelamento das microfibrilas nos órgãos do sistema circulatório do modelo mg∆lpn sob a terapêutica com Losartan®

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Souza, Rodrigo Barbosa de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: 1. Marfan syndrome; 1. Síndrome de Marfan; 2. Connective tissue; 2. Tecido conjuntivo; 3. Fibrilina-1; 3. Fibrillin-1; 4. Animal model; 4. Modelo animal; 5. Anormalidades cardiovasculares; 5. Cardiovascular abnormalities
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-05042021-095453/

A síndrome de Marfan (MFS) (OMIM #154700) é uma doença autossômica dominante que apresenta mutação no gene FBN1, o qual codifica a proteína fibrilina-1, localizada na aorta, coração, pulmão e rim, órgãos principais no eixo cardiovascular. O defeito da fibrilina-1 desempenha um papel de remodelamento tecidual, ativando outras proteínas da MEC e a terapia com Losartan® tem potencial para atenuar as alterações matriciais na síndrome de Marfan. Dado os limites metodológicos na clínica, é usual a utilização de modelos experimentais para a compreensão dos mecanismos intrínsecos de doenças. O modelo mg∆lpn recapitula as alterações clínicas e tem uma alta sobrevida. Por essa razão, o estudo objetivou analisar as repercussões estruturais dos órgãos do eixo cardiovascular no modelo mg∆lpn e a influência da terapêutica do Losartan® aos 3 meses e aos 6 meses. No presente trabalho foram utilizados 72 camundongos, sendo eles distribuídos nos grupos: Selvagens (WT), mg∆lpn (MFS) e mg∆lpn tratados com Losartan® (MFSTrat). Em cada grupo havia animais nas idades de 3 meses e 6 meses, com 12 animais por idade. Para caracterizar as alterações no modelo foram utilizadas as técnicas: raio-x, rtPCR, análise de hemodinâmica, histomorfometria, ultra-estrutural e imunohistoquímicas (fibrilina-1; MMP-9; fibronectina e α-actina de músculo liso). O modelo mg∆lpn apresentou defeito da coluna torácica, o qual teve a capacidade de mudar o trajeto da aorta, alterando a dinâmica do fluxo sanguíneo. Uma vez alterado, o fluxo sanguíneo na aorta sobrecarrega o coração, hipertrofiando principalmente o ventrículo esquerdo. Concomitantemente, o pulmão apresentou enfisema e o rim apresentou uma significativa redução do glomérulo, do polo vascular e do espaço urinário. Além disso, notou-se uma redução significante da proteína fibrilina-1 e um aumento de MMP-9, tanto aos 3 meses quanto aos 6 meses, indicando uma degradação progressiva das fibras elásticas em todos os órgãos analisados. A terapia com Losartan® mostrou uma efetividade na atenuação fenotípica somente aos 3 meses, aumentado a expressão de fibronectina e reduzindo a expressão de MMP-9. Embora notoriamente tenham sido observadas de forma sistêmica alterações nas proteínas fibrilina-1 e MMP-9, foi notado que o remodelamento tecidual foi órgão dependente, além de ter diferentes respostas ao longo do tempo, características as quais impulsionarão novos estudos futuros.