Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2021 |
| Autor(a) principal: |
Zuluaga, Norma Lucía Buritica |
| Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42135/tde-12092024-174523/
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Resumo: |
O surgimento cada vez mais frequente de resistência de Plasmodium spp. aos quimioterápicos antimaláricos atualmente utilizados na terapêutica, faz necessário pensar no desenvolvimento de novos fármacos, ou neste caso novas combinações de fármacos que inibam diferentes pontos de uma mesma via metabólica e assim potencializar o efeito antimalárico desses fármacos e diminuir a frequência dessa resistência. Uma das linhas de estudo no nosso laboratório é a inibição da via 2C-metil-D-eritritol-4-fosfato (via MEP) em P. falciparum, responsável pela biossíntese de isoprenóides, a qual é observada no estágio intraeritrocítico do parasita e não compartilhada com o hospedeiro humano, fazendo que a mesma se torne um alvo potencial para o desenvolvimento de fármacos. Neste sentido, vários compostos relatados como inibidores da biossíntese de isoprenóides foram testados in vitro e seus mecanismos de ação antimalárica foram propostos. Ainda, algumas combinações desses compostos foram feitas e mostraram importantes efeitos de aditividade aumentada, abrindo novas perspectivas e perguntas a serem respondidas. Desta maneira, o racional do atual projeto, foi avaliar 6 compostos conhecidos por terem atividade antimalárica, mediante inibição na via de isoprenóides. Esses compostos inicialmente foram testados em combinações duplas utilizando 3 metodologias descritas por outros autores para identificar interações de fármacos; e adicionalmente foram incluídos 2 fármacos que são tradicionalmente usados em clínica (cloroquina e atovaquona) e 1 fármaco usado em ensaios pré-clínicos (DSM-265), cuja ação poderia ser melhorada em combinação com os 6 primeiros compostos. Além disso, este projeto visa comparar 3 diferentes técnicas usadas no estudo de interação de fármacos/compostos a fim de desvendar qual é a metodologia mais efetiva para este tipo de estudo. Os 9 compostos combinados em duplas resultaram num total de 36 combinações, das quais 4 foram identificadas como aditivas (nerolidol-atovaquona, nerolidol-DSM265, nerolidol-risedronato e ácido úsnico-atovaquona), através de 2 metodologias diferentes para o estudo de interação de fármacos/compostos. Já outras combinações como risedronato - fosmidomicina e fosmidomicina - cloroquina mostraram interação aditiva só quando usada a metodologia 1 (com a metodologia 2 não houve interação aditiva entre essas combinações). Interessantemente, muitas das combinações de fármacos testadas conseguem atingir a redução do crescimento do parasita, através da inibição de síntese e função de muitos produtos metabólicos essenciais para a sobrevida do mesmo. Desta maneira, esse estudo nos permite sugerir que esta é uma eficaz alternativa na busca de novos candidatos de fármacos para serem usados em combinação com os antimaláricos tradicionais. |
