Envolvimento da sinalização de NFkB no acúmulo de células-tronco tumorais em linhagens celulares de tumores de cabeça e pescoço resistentes à cisplatina

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Castro, Letícia Rodrigues de
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço; Células-tronco tumorais; Chemoresistance; Cisplatin; Cisplatina; Head and neck squamous cell carcinoma; NFkB; Quimiorresistência; Tumor stem cells
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/58/58138/tde-30112022-163748/

O Carcinoma espinocelular (CEC) de cabeça e pescoço é uma malignidade de alta incidência e mortalidade devido a resistência das células-tronco tumorais (CTT) aos tratamentos antineoplásicos. NFkB é um fator de transcrição associado a quimiorresistência por ativar genes importantes na carcinogênese. O objetivo deste trabalho foi avaliar o papel de NFkB no acúmulo de CTT em linhagens celulares de CEC de língua resistentes a Cisplatina e se a inibição da via de NFkB poderia reverter o fenótipo de quimiorresistência. Foram realizados ensaios in vitro com as linhagens celulares CAL-27 e SCC-9 selvagens a resistentes a Cisplatina (CisR). TNFα foi usado como indutor e CBL0137 e Emetine como inibidores de NFkB. Foi identificado acúmulo de NFkB nas células CisR e na população de CTT; ainda, as células selvagens com TNFα e CisR apresentaram aumento de CTT, sugerindo o envolvimento de NFkB no acumulo destas células. A administração de CBL0137 diminuiu a expressão de NFkB na CAL-27 e de CXCL8 e TNF em ambas linhagens. Emetine reduziu a expressão de NFkB na SCC-9. Os inibidores reduziram a expressão proteica de p-NFkB em ambas linhagens e causaram aumento de expressão gênica de HDAC1, 2, 9 e SIRT 1 na CAL-27 e de HDAC9 e SIRT1 na SCC-9. A administração de CBL0137 aumentou a expressão gênica de HDAC1 e HDAC11 na SCC-9. Os tratamentos reduziram os níveis de acetilação das histonas H3K9, H3K36, H3K79, H4K5 e H4K12 na CAL-27 e de H3K79, H4K5 e H4K12 na SCC9; ainda, CBL0137 reduziu H3K36 na SCC9. O tratamento de ambos inibidores combinados com Cisplatina e a monoterapia com Emetine foram capazes de reduzir o número de CTT na CAL-27 enquanto o tratamento isolado CBL0137 ou combinado com Cisplatina foram mais eficientes na SCC9. O tratamento isolado com Emetine foi mais eficiente em reduzir as CTT em ambas linhagens. Ambas drogas inibiram o potencial de formação de colônias e Emetine + Cisplatina e Emetine reduziram o número de células invasivas na CAL-27 e SCC-9, respectivamente. Emetine + Cisplatina foi o tratamento mais eficiente na inibição do potencial de migração. Com os resultados obtidos, é sugerido que NFkB está envolvido no acúmulo de CTT em linhagens celulares resistentes à cisplatina e que a sua inibição induz a sensibilização ao tratamento, reduzindo a população de CTT e marcadores de agressividade tumoral.