Caracterização clínica, molecular e qualidade de vida de portadores de expansão ATTCT no gene ATXN10

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Hasan, Ali
• Orientador(a): Jardim, Laura Bannach
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ataxias espinocerebelares; Ataxina-10
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/265078

Base teórica: A ataxia espinocerebelar tipo 10 é uma condição genética autossômica dominante, lentamente progressiva, com penetrância incompleta e expressão variável, devida à expansão de uma repetição de pentanucleotídeos ATTCT no intron 9 no gene ATXN10. Dados iniciais sugerem que a presença de interrupções na sequência expandida esteja associada a maior gravidade. Objetivos: (1) descrever os aspectos clínicos e qualidade de vida de portadores de expansões ATTCT atáxicos e não atáxicos; (2) descrever a progressão das escalas SARA e NESSCA nos sujeitos que tivessem escores obtidos longitudinal e previamente; e (3) buscar associações causais entre os dados de gravidade obtidos transversalmente e as variáveis potencialmente determinantes como o tempo - a idade dos sujeitos e a duração da doença - e a potencial gravidade da mutação - expansões ATTCT com ou sem interrupção. Métodos: Indivíduos atáxicos ou com risco de 50% foram convidados a participar do estudo; os critérios de exclusão eram a presença de outra condição neurológica e idades menores de 18 anos. Após a aplicação do termo de consentimento, uma entrevista por meio de ligação telefônica colheu informações relacionadas com a doença e as escalas EQ-5D VAS e FARS-adl. A seguir, avaliações presenciais foram realizadas - na residência dos participantes ou no centro médico de referência - para a coleta de sangue e a aplicação das escalas SARA, NESSCA, ICARS e INAScount. A detecção da expansão ATTCT (duplo cega) foi realizada por PCR e confirmada por um TP-PCR, que também identificou se os alelos expandidos tinham ou não interrupções. Os participantes foram divididos em três grupos: (1) portadores atáxicos, se a SARA fosse igual ou maior do que 3; (2) portadores não-atáxicos; e (3) não portadores. Testes de Mann-Whitney e Kruskal-Wallis ou t de Student e ANOVA (com Tukey) foram usados para comparar os grupos. As correlações foram todas feitas com teste de Spearman. Os escores NESSCA e SARA atuais foram comparados com observações feitas em 2011 e em 2012, através do teste de Wilcoxon. O limiar para significância estatística escolhido foi o de 0.05. As análises foram feitas nos softwares PASW Statistics versão 18.0 e R versão 4.0.0. Resultados: Vinte e nove sujeitos de sete famílias foram incluídos: 11 portadores atáxicos (6 mulheres), 8 portadores não-atáxicos (5 mulheres) e 10 controles (7 mulheres). Não-atáxicos eram mais jovens do que os atáxicos, com média (DP) de idade de 32,25 (12,72) e 53,36 (14,98) anos, respectivamente (p 0,002). Entre os atáxicos, a idade de início do primeiro sintoma (AOfs) foi de 33 (8,02) anos e a duração da doença desde o primeiro sintoma foi de 20,36 (9,51) anos. Os escores EQ-5D VAS, FARS-adl, SARA, NESSCA, ICARS e INAScount distinguiram os atáxicos dos demais grupos, mas foram incapazes de distinguir portadores não-atáxicos de controles. Quando os 29 sujeitos foram analisados, todas as escalas e questionários se correlacionaram com a idade dos participantes, com rho entre 0,449 (INAScount) e 0,627 (SARA). Ao se estudarem apenas os 19 portadores de ATTCT expandidos, todos os instrumentos, exceto a EQ-5D VAS, mantiveram correlações significativas com a idade. Quando apenas os portadores atáxicos foram averiguados, nenhum dos instrumentos se correlacionou nem com a idade, nem com a duração da doença. Sete dos onze atáxicos haviam colhido SARA e NESSCA em 2011 e em 2012. A mediana (IQR) de progressão anual foi de 0,677 (1,11) pontos na SARA e de 0,21 (0,72) pontos na NESSCA. Cinco portadores (dois atáxicos) de duas famílias apresentaram ATTCTint- enquanto os demais quatorze portadores (nove atáxicos) das cinco famílias remanescentes apresentaram ATTCTint+. A mediana (IQR) da AOfs dos ATTCTint+ foi de 47 (20) anos, enquanto os dois atáxicos com ATTCTint- tiveram AOfs de 72 e de 81 anos (p=0,033). As medianas (IQR) da SARA/idade dos quatorze portadores de ATTCTint+ e dos cinco portadores de ATTCTint- foram de 0.43 (0.45) e de 0.03 (0.22), respectivamente (p=0,052). As da NESSCA/idade foram de 0.25 (0.21) e de 0.14 (0.12) (p=0,064). Discussão: Embora não se possa identificar as expansões ATTCT que penetrarão, a idade média do grupo de não-atáxicos sugere que há sujeitos pré-atáxicos neste grupo, nossos resultados denotaram que as escalas clínicas progridem no tempo de vida dos portadores expandidos desde fases pré-atáxicas. Levantamos também fortes indícios de que a ausência de interrupções pode ser neuroprotetora, reduzindo as taxas de progressão e retardando o início dos sintomas. Como o tamanho amostral geral foi limitado, provavelmente pelo estudo ter sido feito durante o isolamento imposto pela pandemia Covid19, os p obtidos deixaram de atingir a significância por um triz, nas associações com SARA/idade e com NESSCA/idade. Mesmo assim, nossos resultados trazem informações importantes e que corroboram a hipótese já presente na literatura de que as interrupções sejam deletérias. Até o momento, não há nenhum modelo estatístico que pretenda prever a AO dessa condição: nós especulamos se a combinação futura de dados sobre o tamanho do ATTCT e sobre os detalhes das interrupções possa vir preencher essa lacuna.