Diabetes materno severo e diabetes mellitus tipo 1 : uma perspectiva neuroinflamatória em modelos animais

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Piazza, Francele Valente
• Orientador(a): Marcuzzo, Simone
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Diabetes mellitus tipo 1; Diabetes gestacional; Hiperglicemia; Sistema nervoso central; Encéfalo; Neuroimunomodulação; Encefalopatias; Memória
• Palavras-chave em Inglês: Hyperglycemia; Diabetic encephalopathy; Memory; Neuroinflammation; Apoptosis; Neurogenesis; Development
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/194329

O diabetes durante a gravidez constitui um ambiente intrauterino desfavorável para o desenvolvimento da prole. Apesar de já descritos na literatura mecanismos candidatos pelos quais o diabetes materno severo predispõe os filhos a alterações cerebrais e distúrbios do neurodesenvolvimento, os seus efeitos a curto e longo prazo sobre o sistema imunológico e as células nervosas, conjuntamente ao comportamento e aos parâmetros físicos da prole ainda não foram estudados. Da mesma forma, o Diabetes Mellitus Tipo 1 (DMT1) tem sido associado a complicações a longo prazo no sistema nervoso central induzidas pela hiperglicemia crônica, causando inflamação, disfunções microvasculares, celulares e moleculares, levando a comprometimento da neurogênese no giro denteado (GD) do hipocampo e déficits cognitivos e psicomotores. No entanto, o papel das respostas microgliais e astrocíticas e a modulação específica de proteínas regulatórias imunes sobre os diferentes estágios da neurogênese hipocampal na progressão da encefalopatia diabética ainda não foram satisfatoriamente elucidadas. No primeiro estudo, investigamos os efeitos a curto e longo prazo dos desfechos desenvolvimentais causados pela hiperglicemia materna severa não controlada sobre a sobrevivência celular no GD, a expressão de proteínas reguladoras de apoptose, o BDNF e a resposta neuroinflamatória no hipocampo de neonatos e ratos jovens nascidos de mães diabéticas. A curto prazo (no dia pós-natal 1), o modelo de diabetes materno severo proposto causou microssomia, atraso no neurodesenvolvimento dos filhotes e diminuição de Bcl-2, procaspase 3 e caspase 3. A longo prazo (no dia pós-natal 40), aumentou os níveis de TNF-α e diminuiu os de procaspase 3, caspase 3, MHC-I, IL-1β e BDNF, bem como prejudicou a sobrevivência celular no GD do hipocampo da prole. No segundo estudo, analisamos os efeitos agudo e crônico do DMT1 não controlado sobre a resposta das células e moléculas reguladoras imunes e a modulação das diferentes fases da neurogênese e apoptose no hipocampo de ratos jovens. Agudamente, o grupo diabético apresentou uma diminuição na proliferação de células marcadas com BrdU no GD, na expressão de Bcl-2 e BDNF, além de um aumento nos níveis de IL-6. Por outro lado, cronicamente, o DMT1 causou uma diminuição nos níveis de IL-1β e IL-10, acompanhado por um aumento na expressão de células microgliais Iba-1+ e uma diminuição não significativa na sobrevivência celular no GD do hipocampo. Os dados reforçam que a ativação da neuroinflamação, a desregulação dos níveis de apoptose, o prejuízo na sinalização de MHC-I e da sobrevivência celular no GD do hipocampo podem estar implicados nos distúrbios neurodesenvolvimentais e neurocognitivos vistos na prole de mães diabéticas. Ainda, que no modelo experimental proposto de DMT1 há um papel importante da neuroinflamação e um desequilíbrio de interleucinas específicas mediadas principalmente pela resposta de células microgliais, durante a janela temporal analisada, contribuindo para o comprometimento das diferentes fases da neurogênese hipocampal subjacente à encefalopatia diabética com a progressão da doença. Desse modo, a presente tese reforça o envolvimento da neuroinflamação como mecanismo neurobiológico presente em ambos os modelos de diabetes estudados.