O papel dualístico de retinóides na neurodiferenciação e neurodegeneração catecolaminérgica

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Kunzler, Alice
• Orientador(a): Gelain, Daniel Pens
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Estresse oxidativo; Doenças neurodegenerativas; Vitamina A; Catecolaminas
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/159489

A vitamina A (retinol) exerce papéis fundamentais na regulação de processos celulares, tais como crescimento, divisão e apoptose. Os efeitos do retinol a nível celular são classicamente atribuídos à ativação de receptores nucleares da família dos receptores esteroides, RAR e RXR, ativados por diferentes isômeros do AR, considerado o produto mais biologicamente ativo da metabolização do retinol. Trabalhos recentes vêm identificando que o retinol também exerce funções biológicas por mecanismos independentes da transcrição gênica através da ativação desses receptores, em uma ação não-clássica ou não-genômica da vitamina A. Vários trabalhos propõem um papel antioxidante da vitamina A, embora alguns resultados demonstrem o papel pró-oxidante da mesma. Neste trabalho, nós avaliamos o papel da vitamina A no contexto das doenças neurodegenerativas. O mecanismo de ação do AR no processo de neurodiferenciação, a modulação da expressão de marcadores de neurodegeneração pelo retinol e o potencial papel da vitamina A na prevenção de danos associados à DP em modelo de ratos foram estudados. Observamos que o AR (10μM) induziu a neurodiferenciação de células SH-SY5Y através da produção de espécies reativas e estresse oxidativo. O retinol em concentrações maiores que a fisiológica (7, 10 e 20μM), atuou de maneira pró-oxidante, aumentando a produção de espécies reativas, a citotoxicidade e o conteúdo do receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE) de maneira redoxdependente, bem como o imunoconteúdo de marcadores de doenças neurodegenerativas como α-sinucleína, peptídeo β-amilóide e tau fosforilada indepedentemente de estresse oxidativo. No entanto, em modelo in vivo, o pré-tratamento com vitamina A (3000 IU/kg/dia) protegeu o dano neuronal induzido pela injeção do agente parkinsoniano 6-hidroxidopamina, e também reduziu o processo inflamatório. Estes resultados demonstram que as ações biológicas dos retinóides no sistema catecolaminérgico podem variar grandemente de acordo com o tipo celular, contexto fisiológico/patológico e modo de administração, demonstrando um amplo espectro de ações e mecanismos celulares.