Avaliação das bases moleculares e celulares de processos inflamatórios e neuroinflamatórios na Doença de Parkinson : o papel dos receptores TLR4 e RAGE

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Somensi, Nauana
• Orientador(a): Gelain, Daniel Pens
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Inflamação; Doença de Parkinson; Receptor 4 toll-like; Receptor para produtos finais de glicação avançada
• Palavras-chave em Inglês: Inflammation; Neuroinflammation; Immune system; Parkinson's disease; Neurodegeneration; TLR4; RAGE; DAMPs
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/247527

A inflamação é uma resposta fisiológica complexa, que envolve a participação de diferentes células imunológicas e mediadores inflamatórios. O sistema imunológico é constituído por células estruturadas com receptores de membrana capazes de reconhecer padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) e a danos (DAMPs), como é o caso dos receptores do tipo toll, incluindo o TLR4, e o receptor de produtos finais de glicação avançada, o RAGE. Quando o estímulo inflamatório é acentuado, o RAGE e TLR4 são ativados e perpetuam o sinal pró-inflamatório, o que é capaz de danificar células e tecidos, tanto da periferia quanto do cérebro. A inflamação periférica e central vem sendo associada com a Doença de Parkinson (DP); produção elevada de citocinas inflamatórias e a reatividade microglial têm papel central na patogênese. O mecanismo desencadeador da DP ainda não foi identificado e os tratamentos disponíveis focam na sintomatologia. O objetivo desta tese é esclarecer o papel do TLR4 e RAGE na resposta imunológica inata e inflamação e elucidar como eles estão envolvidos na neuroinflamação e neurodegeneração dopaminérgica da Doença de Parkinson. No Capítulo I, investigamos o status inflamatório e perfil clínico de pacientes diagnosticados com DP; os DAMPs séricos encontraram-se diminuídos em DP quando comparados aos controles, e continuaram decaindo ao longo do tempo; ao mesmo tempo, pacientes com DP apresentaram um perfil anti-inflamatório de citocinas que se alterou para pró-inflamatório após um ano, mesmo sem evolução do estadiamento da doença. Além disso, desenvolvemos uma ferramenta capaz de predizer a DP no estágio HY 2. No Capítulo II avaliamos um modelo in vivo de denervação dopaminérgica e o receptor TLR4 apresentou estar envolvido na neuroinflamação e morte neuronal dopaminérgica, principalmente em fêmeas. Por fim, no Capítulo III apresentamos um estudo in vitro com linhagem de monócitos em que os receptores TLR4 e RAGE intermediaram respostas imunológicas celulares através da modulação da fagocitose e ativação do fator de transcrição nuclear kappa-B (NF-kB); já os agonistas dos receptores, tais como as proteínas do grupo de alta mobilidade 1 (HMGB1) e a proteína proteína de choque térmico de 70kD (HSP70), atuaram como mediadores pró-inflamatórios, atenuando o perfil anti-inflamatório. As modificações induzidas por processos inflamatórios através de TLR4 e RAGE são capazes de afetar a função imunológica, inflamação e também a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos, podendo estar na base da cadeia multifatorial de eventos que ocasionam a DP esporádica.