Sinalização por neurotrofinas em meduloblastoma : efeitos do bloqueio seletivo de TrkB

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Thomaz, Amanda Cristina Godot
• Orientador(a): Roesler, Rafael
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Meduloblastoma; Neurotrofina 3; Tumores cerebrais; Quinases
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/212839

As neurotrofinas são uma família de proteínas que atuam ligando-se aos receptores tropomiosina cinases para regular o desenvolvimento e a plasticidade do sistema nervoso. O Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro, uma neurotrofina que atua se ligando no receptor tropomiosina cinase B (TrkB), tem sido implicado no desenvolvimento e progressão de diversos tipos tumorais. No entanto, o seu papel em meduloblastomas, tipo mais frequente de tumor cerebral pediátrico maligno, ainda permanece pouco estudado. Nós demonstramos que a inibição seletiva de TrkB, utilizando a pequena molécula ANA-12, reduziu a proliferação, viabilidade e induziu apoptose de linhagens celulares de meduloblastoma humano, além de retardar o crescimento de tumores subcutâneos xenográficos de meduloblastoma em camundongos nude. Estes efeitos foram acompanhados pela redução da atividade da cinase reguladora de sinal extracelular, aumento da expressão de RNA mensageiro da proteína transdutora de sinal e ativadora de transcrição 3 e modulação da expressão do inibidor de cinase dependente de ciclina 1A. Além disso, as células de meduloblastoma tratadas com ANA-12 mostraram alterações morfológicas consistentes com diferenciação, aumento dos níveis do marcador de diferenciação neural β-III Tubulina e expressão reduzida do marcador de pluripotência Nestina. Essas descobertas são consistentes com a possibilidade de que a inibição seletiva de TrkB possa exibir efeitos antitumorais em meduloblastoma, possivelmente pela modulação da sinalização intracelular e expressão gênica relacionada a progressão tumoral, apoptose e diferenciação. Nesta tese nós também sumarizamos e discutimos o atual “estado da arte” de pesquisas experimentais sobre a sinalização por neurotrofinas e seus receptores em meduloblastoma. Adicionalmente, nós avaliamos o perfil de expressão dos componentes da sinalização por neurotrofinas a partir de dados de transcriptoma de amostras de subtipos e subgrupos de pacientes com meduloblastoma. Estes dados forneceram evidências de que estes genes possuem potencial para serem utilizados como marcadores diagnósticos, prognósticos e de sobrevivência em pacientes com meduloblastoma.