Avaliação abrangente da doença de Gaucher: da infiltração da medula óssea ao tratamento com alfataglicerase

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Paskulin, Lívia D'Avila
• Orientador(a): Schwartz, Ida Vanessa Doederlein
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Gaucher; Fisiopatologia doença óssea; Terapia de reposição enzimática
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/212909

Introdução: A Doença de Gaucher (DG) é uma das doenças lisossômicas mais prevalentes no mundo, com média de incidência de 1/40.000 nascidos vivos. Variantes patogênicas no gene GBA1 causam atividade deficiente da glicocerebrosidase, o que resulta em acúmulo de glicocerebrosídeos em macrófagos, que se tornam ativados, liberando diversas citocinas sistematicamente, culminando com os achados fenotípicos da DG (hepatoesplenomegalia, citopenias, dor e crises ósseas agudas). A doença pode ser classificada em 3 subtipos clínicos de acordo com o acometimento neurológico e a progressão da doença, que variam de morte intra-útero até pacientes oligossintomáticos. A DG é tratada com terapia de reposição enzimática (TRE) ou com terapia de redução do substrato. Existem 3 enzimas disponíveis no mercado para TRE, a imiglucerase, produzida em células de ovário de hamster chinês (a mais longo tempo no mercado), a alfavelaglicerase, produzida em células humanas, e a alfataliglicerase, produzida a partir de células vegetais. A partir de 2014, a alfataliglicerase foi reconhecida como a enzima de primeira linha de tratamento para pacientes com DG tipos 1 e 3 no Brasil. Sua efetividade e segurança foram avaliadas apenas em ensaios clínicos fora do Brasil, ou em estudo brasileiro de apenas 3,5 anos de seguimento, limitado em relação a dados de efetividade e principalmente de segurança. O acometimento ósseo da DG ocorre devido à infiltração das células de Gaucher (macrófagos ativados) na medula óssea dos pacientes. Tal infiltração gera uma diferença na pressão intramedular e na vascularização local que culmina com a substituição da medula óssea por células de Gaucher, com o aumento da probabilidade de eventos isquêmicos ósseos, remodelamento ósseo e complicações crônicas de morfologia óssea e de lesão articular. Esta infiltração pode ser avaliada semiquantitativamente através de escore calculado por ressonância magnética de coluna lombar e fêmures, o escore Bone Marrow Burden. Objetivos: Caracterizar a coorte de pacientes com Doença de Gaucher do Rio Grande do Sul em relação à infiltração da medula óssea e ao uso da alfataliglicerase. Métodos: O estudo foi realizado em duas etapas. Etapa 1: vinte e cinco pacientes do Centro de Referência em DG do Rio Grande do Sul realizaram ressonâncias magnéticas a 10 cada 2 anos durante 6 anos de estudo para cálculo do BMB. Etapa 2: dezoito pacientes em uso de alfataliglicerase, do mesmo Centro, foram seguidos durante 6 anos, e dados de eficácia (parâmetros hematológicos, viscerais e ósseos) e de segurança (registro de qualquer tipo de eventos adversos durante os 6 anos de tratamento) foram avaliados. Resultados: Em relação à Etapa 1, os resultados estão descritos nos artigos 1 e 2: todos os pacientes apresentaram algum grau de envolvimento ósseo, e esta infiltração se reduz nos primeiros 5 anos de tratamento com TRE, e, após, mantém-se estável, conforme avaliação por BMB. Além disso, o genótipo do gene GBA1 de duas irmãs com DG tipo 1 E349K/S366N foi associado a envolvimento ósseo grave e à doença visceral e hematológica brandas. Em relação à Etapa 2, os resultados estão descritos nos artigos 3 e 4: todos os parâmetros de eficácia mantiveram-se estáveis ou melhoraram durante os 6 anos do estudo. Nove (50%) pacientes apresentaram efeitos adversos durante o tratamento com alfataliglicerase, sendo que, destes, 7 foram considerados relacionados à TRE. A TRE com alfataliglicerase mostrou-se segura e eficaz também durante a gestação e lactação em nossa coorte.