Alterações mitocondriais e reprogramação metabólica em células de glioblastoma após tratamento com temozolomida

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Silva, Mardja Mansur Bueno e
• Orientador(a): Lenz, Guido
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Glioblastoma; Temozolomida
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/150664

Mitocôndrias desempenham funções celulares vitais. O funcionamento dessas organelas e seu papel no metabolismo celular, não surpreendentemente, têm sido implicados no desenvolvimento de diferentes cânceres. Nos últimos anos, diversos estudos tem sugerido um papel importante para as mitocôndrias e o metabolismo celular na resposta à terapia e na resistência de células tumorais à essa terapia. Dado o papel central da mitocôndria na homeostase celular, avaliamos as alterações mitocondriais e metabólicas em células de glioblastoma em resposta ao tratamento com o quimioterápico Temozolomida (TMZ). O tratamento agudo com TMZ induziu um aumento transitório tanto na massa mitocondrial como no potencial de membrana mitocondrial (MMP) 5 dias após o tratamento, seguido de uma diminuição dos mesmos parâmetros no sétimo dia. O aumento desses parâmetros é acompanhado por uma diminuição nos níveis de expressão de PGC1a no dia 3 e um aumento progressivo nos níveis de autofagia, sugerindo que o aumento de massa mitocondrial é independente de PGC1a, podendo ser devido à um acúmulo de mitocôndrias. Além disso, o aumento de massa mitocondrial e potencial de membrana se correlacionam com os níveis mais elevados de estresse oxidativo e senescência no D5. Também foram avaliadas taxas de consumo de oxigênio tanto em células controle como tratadas com TMZ, observando-se no D5 células apresentam essas taxas elevadas e uma maior capacidade reserva. A fim de entender como alterações mitocondriais podem influenciar na resposta à quimioterapia, nós tratamos as células previamente tratadas com TMZ no dia 5 com inibidores de glicólise e/ou fosforilação oxidativa e acompanhamos o número de células. Os resultados sugerem que os inibidores diminuem a proliferação celular. Além disso, células tratadas com TMZ parecem ser mais sensíveis à inibição de fosforilação oxidativa do que glicólise, sugerindo que TMZ reprograma o metabolismo dessas células para um estado mais oxidativo.