Estudo dos polimorfismos dos genes de enzimas de metabolização/detoxificação na susceptibilidade ao lúpus eritematoso sistêmico

• Ano de defesa: 2011
• Autor(a) principal: Glesse, Nadine
• Orientador(a): Chies, Jose Artur Bogo
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Polimorfismo; Lupus eritematoso sistêmico; Glutationa; Citocromo; Genética humana
• Palavras-chave em Inglês: Glutathione S-transferase; Cytochrome P450; Polymorphism; Systemic lupus erythematosus; Ethnicity
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/37436

O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica autoimune que apresenta uma ampla variedade de manifestações clínicas e anormalidades imunológicas, afetando principalmente mulheres. É caracterizado pela perturbação da homeostase imunológica, que envolve a indução e produção de autoanticorpos, bem como pela formação e deposição de complexos imunes, que conduzem a uma intensa resposta inflamatória e dano tecidual. Há evidências de que fatores imunológicos, ambientais, hormonais e genéticos estão implicados na patogênese da doença. Genes e proteínas envolvidas na metabolização/detoxificação de xenobióticos são frequentemente utilizados como marcadores de susceptibilidade para o desenvolvimento de doenças, cuja etiologia está relacionada à exposição a fatores de risco ambientais. Enzimas do Citocromo P450 (CYP) são as principais responsáveis pela fase I de detoxificação, na qual ativam o xenobiótico, tornando-o mais eletrofílico e, desta forma, mais reativo. As Glutationa S-transferases (GST) são enzimas detoxificantes de fase II e normalmente conjugam a glutationa reduzida com uma variedade de compostos eletrofílicos, como espécies reativas de oxigênio, facilitando a excreção de produtos tóxicos. Polimorfismos nos genes CYP e GST são capazes de alterar a expressão e a atividade catalítica das enzimas, sendo responsáveis por diferenças interindividuais quanto à capacidade de biotransformação de xenobióticos. O objetivo do nosso trabalho foi avaliar a influência de três polimorfismos GST (GSTM1 nulo, GSTT1 nulo, e GSTP1*Val) e dois polimorfismos CYP (CYP1A1*2C e CYP2E1*5B) na predisposição ao LES em uma amostra de 370 pacientes com LES e 329 doadores de sangue saudáveis provenientes da região sul do Brasil. Os polimorfismos CYP foram genotipados por PCR-RFLP, enquanto que os polimorfismos GST foram genotipados por PCR multiplex (GSTM1 nulo, GSTT1 nulo) e PCR-RFLP para GSTP1. As freqüências alélicas e genotípicas foram comparadas entre pacientes e controles usando o teste de Qui-Quadrado ou o teste Exato de Fisher. As análises foram realizadas subdividindo os indivíduos de acordo com sua origem étnica. Entre os indivíduos Euro-descendentes, observou-se uma menor freqüência de genótipos heterozigotos GSTP1*Val em pacientes com LES em comparação aos controles (p=0,0047; OR 0,63 CI 95% 0,43 – 0,93 em relação a GSTP1*Ile/Ile e OR 0,49 CI 95% 0,26 – 0,92 em relação a GSTP1*Val/Val). No grupo Afro-descendente, houve tendência a uma maior freqüência do alelo GSTP1*Val em pacientes quando comparados aos controles (p=0,061). O alelo CYP2E1*5B foi significativamente mais freqüente nos pacientes do que em controles (p=0,038; OR 2,69 CI 95% 1,00 – 8,42). Não foi observada qualquer implicação clínica dos polimorfismos CYP e GST nos pacientes com LES. Nossos dados sugerem um papel protetor do genótipo heterozigoto GSTP1*105Ile/Val em Euro-descendentes e uma possível influência do alelo CYP2E1*5B na susceptibilidade ao LES entre Afro-descendentes.