Aplicação de estratégias neurocomputacionais para a identificação de alterações funcionais na Doença de Alzheimer

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Povala, Guilherme
• Orientador(a): Zimmer, Eduardo Rigon
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Alzheimer; Tomografia por emissão de pósitrons; Biomarcadores; Líquido cefalorraquidiano
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/249889

A deposição cerebral de placas de beta-amiloide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares de tau hiperfosforilada são características patológicas da doença de Alzheimer (DA) que acabam por levar ao declínio cognitivo e, consequentemente, à neurodegeneração. Recentemente, foi proposto pelo National Institute on Aging and Alzheimer's Association um critério de pesquisa clínica onde imagens [ressonância nuclear magnética estrutural (RM) e tomografia por emissão de pósitrons (PET)] e medidas baseadas no líquido cefalorraquidiano (LCR) são utilizadas para classificar o paciente no sistema A, T e (N), que indica respectivamente positividade para amiloide, tau e neurodegeneração. imagem PET pode ser usada para identificar e quantificar os agregados de Aβ e tau, enquanto a redução dos níveis de Aβ1-42/Aβ1-40 e aumento de tau [tanto tau total (t-tau) quanto tau fosforilada (p-tau)] podem ser medidos no LCR. No entanto, se os níveis de Aβ podem predizer características patológicas da DA em indivíduos cognitivamente saudáveis (CU) permanece incerto. Acredita-se que esses biomarcadores sigam uma cascata temporal onde as anormalidades seguem o modelo a seguir: A → T → N. Recentes avanços no campo da neuroinformática, possibilitaram a expansão de estratégias analíticas e computacionais para estudar dados multimodais na DA. A integração de imagens PET e dados ômicos pode fornecer novos insights sobre a fisiopatologia da DA. Assim, nesta tese, primeiro investigamos o papel das isoformas solúveis de Aβ na predição de T e (N), usando modelos de aprendizado de máquina (ML). Em segundo lugar, usamos a biologia de sistemas para ajudar a elucidar os fundamentos biológicos e destacar novos biomarcadores potenciais da fisiopatologia da DA usando um método de integração de imagens de PET com fluordeoxiglicose (FDG-PET), um marcador de atividade sináptica, e dados de transcriptômica no sangue. Em resumo, mostramos que as isoformas de Aβ, especialmente as espécies menores, podem predizer T e (N) com alta acurácia em indivíduos CU. Além disso, a integração de imagens mostrou uma forte associação entre um cluster relacionado à regulação da atividade da proteína serina/treonina cinase e a unidade reguladora ZNF653 com o sinal do PET-FDG cerebral. Para finalizar, mostramos o potencial das assinaturas gênicas associadas ao metabolismo cerebral como novos biomarcadores de DA e que a combinação de metodologias utilizadas neste trabalho pode ajudar a entender melhor a heterogeneidade da patologia da DA.