Comparação de ferramentas in silico para avaliação de patogenicidade de variantes missense

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Borges, Pâmella
• Orientador(a): Matte, Ursula da Silveira
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Palavras-chave em Português: Diagnostico molecular; Processamento de linguagem natural
• Palavras-chave em Inglês: Silico programs; Silico predictors
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/250399

A análise de variantes representa um processo crítico no diagnóstico molecular e os programas in silico são especialmente usados quando nenhuma informação de literatura está disponível. Diferentes programas avaliam os possíveis efeitos gerados pela mutação, considerando critérios como conservação de aminoácidos e nucleotídeos, local e importância estrutural da alteração e fatores bioquímicos. Entretanto, esses critérios recebem pesos diferentes em cada programa e isso pode impactar diferentes grupos de proteínas de forma desigual. Portanto, saber qual programa é melhor para um gene específico representa uma maneira de aumentar a confiança na avaliação dos preditores. Porém, a obtenção desta informação implica em extensa revisão da literatura para avaliação dos programas. O processamento de linguagem natural, uma técnica de mineração de texto, pode ser empregado como forma de automatizar a busca na literatura de informações sobre as variantes e assim poder comparar os preditores com uma base maior de informações. Portanto, o objetivo deste trabalho é desenvolver uma ferramenta para comparar preditores in silico de acordo com o tipo de proteína. Uma revisão dos preditores mais e menos citados na literatura questiona os critérios de escolha das ferramentas para avaliar variantes missense e discorre sobre as características dos principais preditores. Para estabelecer o workflow para a ferramenta proposta e obter dados de validação, foi realizada a comparação de 34 ferramentas in silico utilizando dados curados manualmente para o gene IDUA. O desempenho dos preditores foi avaliado em dois grupos de variantes, um criado a partir de critérios mais rigorosos (108 variantes) e o outro a partir de critérios menos rigorosos (160 variantes). Os mesmos três preditores (BayesDel, PONP2 e ClinPred) apresentaram melhores desempenhos nos dois grupos e foram usados para avaliar 462 variantes de significado incerto. Finalmente, o pipeline de análise utilizado nesta comparação está sendo integrado com um algoritmo de mineração de texto, ainda em desenvolvimento, que realiza a extração automatizada das variantes relatadas na literatura com a sua interpretação clínica. Espera-se que a automatização de todo o processo possa ser usada para a escolha dos melhores preditores para cada situação específica.