Efeitos de um antioxidante direcionado para a mitocôndria em um modelo animal para a acidemia glutárica tipo I

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Britto, Renata de
• Orientador(a): Leipnitz, Guilhian
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Erros inatos do metabolismo; Metabolismo energético; Cérebro; Mitocôndrias; Glutaril-coA desidrogenase : Deficiência; Antioxidantes; Estresse oxidativo
• Palavras-chave em Inglês: Glutaric acidemia type I; Gcdh-/- mice; Oxidative stress; Glucose metabolism; Mitochondrial biogenesis; Brain; JP4-039
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/242291

A acidemia glutárica tipo I (AG I) é uma acidemia orgânica de herança autossômica recessiva caracterizada pela deficiência da enzima glutaril-CoA desidrogenase (GCDH), que participa do catabolismo dos aminoácidos lisina, hidroxilisina e triptofano. Os pacientes acometidos pela AG I apresentam sintomas iniciais inespecíficos até o aparecimento das crises encefalopáticas. Durante essas crises, que ocorrem após situações de catabolismo elevado, uma característica degeneração do estriado é observada nos pacientes, seguida de sintomas como distonia e discinesia, hipotonia, convulsões, rigidez muscular e espasticidade. Atualmente, o tratamento para a AG I possui pouca eficácia, sendo realizada restrição dietética de proteínas e suplementação de L-carnitina. Portanto, no presente estudo, foram avaliados a homeostase redox, o metabolismo energético e o controle de qualidade mitocondrial em cérebro de camundongos selvagens (Gcdh+/+) e nocautes para a enzima GCDH (Gcdh-/-) submetidos à dieta rica em lisina. Dessa forma, camundongos Gcdh+/+ e Gcdh-/- de 30 dias de idade receberam uma dieta de lisina (4,7%) por 72 h. Alguns animais ainda receberam três injeções intraperitoneais do antioxidante direcionado à mitocôndria JP4-039 (5 g/g), uma para cada dia da dieta. Quando a dieta completou 72 horas, os animais foram eutanasiados e tiveram seu estriado e córtex cerebral homogeneizados para a avaliação dos parâmetros. Os resultados mostraram um aumento nos níveis de malondialdeído (MDA) e na oxidação de 2’,7’-diclorofluoresceína (DCFH) no estriado e córtex de camundongos Gcdh-/-, comparados aos animais Gcdh+/+. Também foi verificado um aumento na atividade da superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa transferase (GST) nas duas estruturas avaliadas dos camundongos nocautes. Ainda, foi observada uma diminuição na atividade da glutationa peroxidase (GPx) no estriado de camundongos Gcdh-/-. Os achados também demonstraram uma diminuição no metabolismo da glicose no córtex cerebral através da técnica MicroPET. A fosforilação da p38 e o conteúdo das proteínas canal de ânions dependente de voltagem (VDAC) e proteína cinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) também estavam alterados nas duas estruturas cerebrais. Já o tratamento com JP4-039 preveniu as alterações nos níveis de MDA, na oxidação de DCFH, na atividade das enzimas antioxidantes e no metabolismo de glicose. Estes achados mostram que estresse oxidativo, hipometabolismo da glicose e alterações na biogênese mitocondrial contribuem para a fisiopatologia da AG I, e que o JP4-039 é um candidato promissor para o tratamento dessa doença.