Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: |
2022 |
Autor(a) principal: |
Britto, Renata de |
Orientador(a): |
Leipnitz, Guilhian |
Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
Tipo de documento: |
Dissertação
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Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
Idioma: |
por |
Instituição de defesa: |
Não Informado pela instituição
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Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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Departamento: |
Não Informado pela instituição
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País: |
Não Informado pela instituição
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Palavras-chave em Português: |
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Palavras-chave em Inglês: |
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Link de acesso: |
http://hdl.handle.net/10183/242291
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Resumo: |
A acidemia glutárica tipo I (AG I) é uma acidemia orgânica de herança autossômica recessiva caracterizada pela deficiência da enzima glutaril-CoA desidrogenase (GCDH), que participa do catabolismo dos aminoácidos lisina, hidroxilisina e triptofano. Os pacientes acometidos pela AG I apresentam sintomas iniciais inespecíficos até o aparecimento das crises encefalopáticas. Durante essas crises, que ocorrem após situações de catabolismo elevado, uma característica degeneração do estriado é observada nos pacientes, seguida de sintomas como distonia e discinesia, hipotonia, convulsões, rigidez muscular e espasticidade. Atualmente, o tratamento para a AG I possui pouca eficácia, sendo realizada restrição dietética de proteínas e suplementação de L-carnitina. Portanto, no presente estudo, foram avaliados a homeostase redox, o metabolismo energético e o controle de qualidade mitocondrial em cérebro de camundongos selvagens (Gcdh+/+) e nocautes para a enzima GCDH (Gcdh-/-) submetidos à dieta rica em lisina. Dessa forma, camundongos Gcdh+/+ e Gcdh-/- de 30 dias de idade receberam uma dieta de lisina (4,7%) por 72 h. Alguns animais ainda receberam três injeções intraperitoneais do antioxidante direcionado à mitocôndria JP4-039 (5 g/g), uma para cada dia da dieta. Quando a dieta completou 72 horas, os animais foram eutanasiados e tiveram seu estriado e córtex cerebral homogeneizados para a avaliação dos parâmetros. Os resultados mostraram um aumento nos níveis de malondialdeído (MDA) e na oxidação de 2’,7’-diclorofluoresceína (DCFH) no estriado e córtex de camundongos Gcdh-/-, comparados aos animais Gcdh+/+. Também foi verificado um aumento na atividade da superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa transferase (GST) nas duas estruturas avaliadas dos camundongos nocautes. Ainda, foi observada uma diminuição na atividade da glutationa peroxidase (GPx) no estriado de camundongos Gcdh-/-. Os achados também demonstraram uma diminuição no metabolismo da glicose no córtex cerebral através da técnica MicroPET. A fosforilação da p38 e o conteúdo das proteínas canal de ânions dependente de voltagem (VDAC) e proteína cinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) também estavam alterados nas duas estruturas cerebrais. Já o tratamento com JP4-039 preveniu as alterações nos níveis de MDA, na oxidação de DCFH, na atividade das enzimas antioxidantes e no metabolismo de glicose. Estes achados mostram que estresse oxidativo, hipometabolismo da glicose e alterações na biogênese mitocondrial contribuem para a fisiopatologia da AG I, e que o JP4-039 é um candidato promissor para o tratamento dessa doença. |