Biomarcadores para predição de resposta terapêutica a inibidores de checkpoint imunológico no câncer de pulmão : uma análise exploratória

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Viola, Guilherme Danielski
• Orientador(a): Prolla, Patrícia Ashton
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Neoplasias; Pulmão; Biomarcadores
• Palavras-chave em Inglês: Lung cancer
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/250253

Embora nenhum biomarcador preditivo de resposta à imunoterapia altamente preciso tenha sido identificado, algumas moléculas se estabeleceram como biomarcadores amplamente utilizados na prática clínica do tratamento do câncer de pulmão. Tumores com alta carga mutacional total, ou alto TMB (Tumor Mutational Burden) têm demonstrado melhores taxas de resposta a inibidores de checkpoint imunológico (ICIs). Apesar de sua estabelecida validade e utilidade clínica, ainda é considerado um biomarcador de valor preditivo limitado quando avaliado isoladamente. Este estudo tem como objetivo a busca por uma combinação de biomarcadores relacionados com um possível perfil tumoral imunogênico. Também pretende-se avaliar os mecanismos que podem contribuir com o ganho ou a perda de sensibilidade ao tratamento com ICIs no câncer de pulmão. Em uma abordagem in silico, amostras de adenocarcinoma de pulmão (Lung adenocarcinoma, LUAD) (n=565) disponíveis no The Cancer Genome Atlas (TCGA) foram adquiridas para análise. Os dados RNA-seq para obtenção de perfis de expressão gênica foram adquiridos com o auxílio da plataforma R (TCGAbiolinks package) para análise. Mutações em genes drivers selecionados foram analisadas e comparadas de acordo com o status de hipermutação da amostra (>10 Mutations/Mb = tumores hipermutados), hábito tabagista e alteração no gene TP53, de forma individual e combinatória. Genes associados com o ganho e perda de sensibilidade ao tratamento imunoterápico e moléculas relacionadas com perfil inflamatório tumoral também tiveram seu perfil de expressão gênica analisado. Genes relacionados com ativação do sistema imune como CD8, CTLA4, IFNG e GZMA se mostraram hiperexpressos no grupo de tumores hipermutados, tumores com alterações em TP53 e em tumores de pacientes com hábito tabagista a (p<0,05). Tumores com mutações no gene JAK2 apresentaram hipoexpressão de IFNG (p=0.0095). Em contrapartida, amostras com mutações em ARID1A apresentaram um aumento da expressão gênica de CTLA4 (p=0,0059. Com isso, a combinação de status de hipermutação, presença de alterações em TP53 e hábito tabagista parecem estar associadas a um perfil de maior imunogenicidade, com mudanças de expressão de genes que contribuem para uma resposta aos ICI. Além disso, alterações nos genes JAK2 e ARID1A parecem modular o perfil de expressão gênica de moléculas chave, podendo assim, interferir na perda ou ganho de sensibilidade, respectivamente, ao tratamento imunoterápico com ICIs.