Determinação de potenciais alvos terapêuticos epigenéticos em câncer de pulmão de células não-pequenas

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Lesbon, Jéssika Cristina Chagas
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP
• Palavras-chave em Português: Alvos epigenéticos; Câncer de pulmão; CPCNP; Epigenetic targets; KDM6B; Lung cancer; Metástase; Metastasis; NSCLC; PADI4
• Link de acesso: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/74/74135/tde-03032023-155953/

Apesar dos avanços nas abordagens diagnósticas e terapêuticas, muitos pacientes com câncer de pulmão ainda evoluem para estágios avançados com lesões metastáticas e óbito. Assim, novas terapias visando mecanismos epigenéticos relacionados aos processos metastáticos são muito importantes para o controle de genes específicos do câncer. Neste estudo, selecionamos uma pequena biblioteca de inibidores epigenéticos em linhagens de células de câncer de pulmão de células não- pequenas (CPCNP) e avaliamos 38 potenciais alvos epigenéticos no CPCNP metastático. Os potenciais candidatos foram classificados por uma abordagem simplificada usando experimentos in silico e in vitro com base em bancos de dados publicamente disponíveis e avaliados por expressão do gene alvo qPCR em tempo real, ensaios de viabilidade celular e invasão, e análise transcriptômica. A taxa de sobrevida dos pacientes com adenocarcinoma pulmonar é inversamente correlacionada com a expressão gênica de oito potenciais alvos epigenéticos, e uma revisão sistemática da literatura confirmou que quatro deles já foram identificados como alvos para o tratamento do CPCNP. Usando doses não citotóxicas dos inibidores selecionados, KDM6A/B (lysine demethylase 6A e 6B) e PADI4 (protein-arginine deiminase Type-4) foi avaliado que ambos afetam a atividade de invasão e migração de linhagens de células de câncer de pulmão metastático. A análise transcriptômica das células tratadas com KDM6A/B e PADI4 mostrou expressão alterada de genes importantes relacionados ao processo metastático. Em conclusão, mostramos que KDM6B e PADI4 são alvos promissores para inibir a metástase de células tumorais de adenocarcinoma pulmonar.