Diabetes e obesidade ativam vias pró-inflamatórias associadas com a progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica : estudo translacional

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Di Naso, Fábio Cangeri
• Orientador(a): Marroni, Norma Anair Possa
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Figado gorduroso; Diabetes mellitus; Obesidade; Estresse oxidativo; Modelos animais de doenças
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/87590

A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) é uma doença de alta incidência e difícil diagnóstico relacionada principalmente com a obesidade e o diabetes. Pode se manifestar desde uma forma de estatose simples progredindo para a esteatohepatite, caracterizada pela presença de infiltrado inflamatório e até mesmo para formas mais graves, como cirrose e carcinoma hepatocelular. Apesar do envolvimento da obesidade e do diabetes no desenvolvimento da DHGNA, ainda não estão claros os fatores que contribuem para a progressão da doença. O estudo experimental tem como objetivo avaliar o estresse oxidativo e nitrosativo hepático em um modelo experimental de diabetes. O estudo clínico tem como objetivo avaliar marcadores de estresse oxidativo e o envolvimento das proteínas de choque térmico na progressão da doença hepática gordurosa não alcoólica. Foi utilizado um modelo de diabetes experimental em ratos wistar (21) induzidos através de estreptozotocina. Foi avaliado o estresse oxidativo hepático através da medida das substâncias que reagem ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e o estresse nitrosativo hepático através da expressão da iNOS e nitrotirosina pelo método Western Blot. Também foi avaliada a expressão da p65 representando a ativação do NFƙB hepático no modelo. No estudo em humanos, foram avaliados pacientes com obesidade grave (95) e diagnóstico de Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica diagnosticada através de biópsia hepática no trans-operatório da cirurgia bariátrica. Os pacientes foram divididos nos grupos esteatose (ST), esteatohepatite (SH) e esteatohepatite + fibrose (SH+F) através de análise da biópsia por um patologista cegado. Foram avaliados marcadores metabólicos e antropométricos, assim como provas de função hepática. O estresse oxidativo sistêmico foi avaliado através do TBARS e atividade da SOD plasmática. A expressão das proteínas HSP70, HSF-1, JNK1, JNK2, p-JNK1 e p-JNK 2 foram avaliadas no fígado e tecido adiposo dos pacientes através do método Western Blot. A expressão e distribuição da HSF-1 e HSP70 também foram avaliadas no tecido hepático através da imunofluorescência. No modelo experimental de diabetes, foi observado um aumento da lipoperoxidação e da expressão da iNOS, nitrotirosina e p65 no fígado do grupo de animais diabéticos. No estudo clínico, foi observado um aumento significativo do estresse oxidativo sistêmico dos pacientes e na resistência insulínica do grupo SH e SH+F quando comparados ao grupo ST. A expressão da HSP70 e HSF-1 foi menor com a progressão da doença enquanto a ativação da JNK foi maior. A obesidade e o diabetes promovem aumento do estresse oxidativo hepático e deprimem a via anti-inflamatória HSP70 contribuindo para a progressão da DHGNA.