Acesso à flexibilidade molecular de ligantes como estratégia de prospecção de interações fármaco-receptor

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Polêto, Marcelo Depólo
• Orientador(a): Verli, Hugo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Química : Medicina; Planejamento de fármacos; Dinâmica molecular
• Palavras-chave em Inglês: Force Field; Gromos; Drug design; Molecular Dynamics
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/202697

O desenvolvimento de novos fármacos é um processo de múltiplas etapas e dispendioso em termos de custo e tempo. Nesse contexto, métodos computacionais são frequentemente empregados para interpretar e guiar ensaios experimentais no intuito de diminuir custos e acelerar o desenvolvimento. Nas etapas iniciais, a otimização de compostos-líderes geralmente inclui o uso de métodos de SAR e QSAR para melhor compreensão da relação entre estrutura e atividade biológica de interesse, baseando-se em propriedades físicoquímicas de ligantes. Contudo, grupos funcionais estatisticamente correlacionados à atividade por SAR ou QSAR podem ser pouco acessíveis à interação com o receptor-alvo. Contornar estas limitações acessando a dinâmica de ligantes em solução constitui-se, contudo, num desafio considerando a dificuldade de obtenção de dados experimentais de resolução atomística em solução ou da disponibilidade de parâmetros de mecânica clássica de alta qualidade para modelos computacionais. Assim, a presente tese busca contribuir na abordagem destas questões através do desenvolvimento, validação e aplicação de: 1) abordagem de parametrização de ligantes em larga escala com foco em soluções biológicas; 2) metodologia de amostragem conformacional e análise de populações conformacionais de ligantes com perspectivas de automatização; 3) avaliação da propensão de interações receptor-ligante de grupos funcionais em solução aquosa. Para responder essas questões, uma metodologia de parametrização baseada na filosofia GROMOS foi desenvolvida, validada e aplicada para geração de topologias de ligantes, as quais foram submetidas à simulações de dinâmica molecular em solvente explícito para obtenção do seus conjuntos conformacionais. O intuito de caracterizar populações conformacionais de forma sistemática levou ao desenvolvimento de uma ferramenta computacional que permite a identificação dos conformeros e de suas abundâncias relativas. Ainda, a metodologia analítica proposta nesta tese foi aplicada a um caso de estudo, proporcionando inferências sobre os mecanismos de reconhecimento molecular (seleção ou indução conformacional). Combinados, os resultados apresentados nessa tese oferecem bases para análise sistemática da dinâmica conformacional de ligantes livres e do papel desempenhado pela presença explícita de solvente, além de permitir inferências sobre a dinâmica de formação de complexos receptor-ligante, o que pode ser utilizado como metodologias de análise no desenvolvimento de novos fármacos.