Gangliosidose GM1 : aspectos clínicos e moleculares da população brasileira e a busca de novas terapias para o tratamento da doença

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2012
Autor(a) principal: Sperb, Fernanda
Orientador(a): Giugliani, Roberto
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Tese
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/54444
Resumo: A deficiência hereditária da enzima lisossômica G-galactosidase, codificada pelo gene GLB1, causa duas doenças humanas clinicamente distintas, a Gangliosidose GM1 e Morquio B. Clinicamente, pacientes com Gangliosidose GM1 mostram graus variados de neurodegeneração e anormalidades esqueléticas, enquanto que os com Mórquio B apresentam displasia esquelética e opacidade de córnea, sem envolvimento do sistema nervoso central. Neste trabalho foi realizada a análise da freqüência populacional das mutações mais comuns no Brasil para Gangliosidose GM1, e a tentativa de comprovação da hipótese de efeito fundador destas mutações. Também foi realizada a pesquisa clínica e molecular de pacientes com Gangliosidose GM1 na tentativa de caracterizar os pacientes brasileiros, identificando novas mutações e traçando um panorama clínico e genético dessa população. Com a intenção de compreender os efeitos das novas mutações encontradas entre os pacientes brasileiros sobre a estrutura da proteína codificada por GLB1, modelos tridimensionais foram gerados através de ferramentas de bioinformática. Neste estudo foi possível predizer as conseqüências biológicas destas mutações, correlacionando às mesmas com os achados fenotípicos dos pacientes. Um esforço na busca de novas terapias para a doença também foi realizado, visto que não existe tratamento eficaz contra a Gangliosidose GM1. Para tanto, três terapias foram testadas em fibroblastos de paciente com a mutação mais comum encontrada na população brasileira: a terapia de tradução alternativa com o uso de geneticina e cloranfenicol, e a terapia de chaperonas farmacológicas, através do uso de galactose. Nenhuma das terapias foi eficaz no aumento da atividade enzimática da G-galactosidase, mas um aumento da expressão gênica pode ser observado para o gene GLB1.