Análise da influência dos genes codificadores do transportador de serotonina (SLC6A4) e da integrina beta 3 (ITGB3) no diagnóstico e sintomatologia dos transtornos do espectro autista

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Schuch, Jaqueline Bohrer
• Orientador(a): Roman, Tatiana
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Autismo; Serotonina; Integrina beta 3
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/196763

Os transtornos do espectro autista (TEA) são condições de início precoce, que afetam o neurodesenvolvimento e incluem déficit de interação social e de comunicação, e presença de comportamentos repetitivos e estereotipados. Os indivíduos apresentam ainda diversos sintomas e comorbidades, caracterizando uma grande heterogeneidade clínica. Alterações no sistema serotoninérgico têm sido associadas com os TEA. As modificações nos níveis de serotonina durante o desenvolvimento têm implicações na maturação e formação do sistema nervoso central, principalmente na neurotransmissão e sinaptogênese. O transportador de serotonina (5HTT) parece ser fundamental nesses processos, uma vez que é o principal regulador da função serotoninérgica, através da recaptação da serotonina na fenda sináptica. As moléculas de adesão celular, incluindo as integrinas, também parecem ter um papel importante no neurodesenvolvimento. Entre estas, destaca-se a integrina β3, cuja função no desenvolvimento cerebral e no funcionamento e maturação das sinapses já foi observada em vários estudos. Diferentes tipos de evidências mostraram também uma associação desta integrina com o metabolismo da serotonina, principalmente através do 5HTT. Visto que ambos já foram associados aos TEA em alguns estudos, o objetivo do presente trabalho é investigar a influência dos genes do transportador de serotonina (SLC6A4) e da integrina β3 (ITGB3) na etiologia, sintomatologia e gravidade dos TEA. A amostra consiste em 209 probandos com TEA idiopático (critérios do DSMIV) e seus pais biológicos, avaliados no Hospital Clínicas de Porto Alegre e no Departamento de Psicologia da UFRGS. Foram analisados 9 polimorfismos distintos, 4 no gene SLC6A4 (5HTTLPR, rs2066713, Stin2, rs1042173) e 5 no gene ITGB3 (rs2317385, rs5918, rs15908, rs12603582, rs3809865). A influência destes polimorfismos em cada gene individualmente foi analisada através de diferentes abordagens: estudo de associação baseado em famílias, análise de sintomas clínicos apresentados comumente por indivíduos com TEA, e em relação à gravidade da doença. Um efeito de interação gene-gene sobre as manifestações clínicas também foi investigado. Nas análises de famílias foram observados resultados positivos para haplótipos de ambos os genes. Contudo, após correção para múltiplos testes, somente a associação do gene ITGB3 com a doença permaneceu significativa; o haplótipo G- T- C- G- A (polimorfismos na mesma ordem citada acima) foi preferencialmente não transmitido (p=0.036), sugerindo um efeito de proteção. Nas análises dos sintomas, novamente foram encontrados resultados positivos em ambos os genes. Para o ITGB3, foram observados efeitos de diferentes SNPs e haplótipos sobre epilepsia e/ou convulsões, agressividade, problemas para dormir e ecolalia. Entretanto, após correção para múltiplos testes, somente o resultado entre ecolalia e o haplótipo rs15908-rs12603582 continuou significativo (p=0,015). Investigando o gene SLC6A4 foram observadas associações nominais entre o rs1042173 e agitação psicomotora, tanto na amostra total como no subgrupo de meninos; já o 5HTTLPR mostrou uma tendência à associação com labilidade do humor, também em meninos. Análises de gravidade considerando os dados obtidos através dos instrumentos ASQ (Autism Screnning Questionnaire) e CARS (Childhood Autism Rating Scale) não detectaram nenhum resultado significativo para o SLC6A4, enquanto que para o ITGB3 a associação observada entre o rs2317385 e o ASQ não se manteve após a correção. Associações nominais também foram observadas nas análises de interação gene-gene, considerando os sintomas de problemas para dormir, ecolalia e agressividade. Ambos os genes parecem influenciar a etiologia e as manifestações clínicas dos TEA na nossa amostra, embora outros estudos sejam necessários para corroborar nossos achados e melhor entender a variabilidade genética dos locos analisados. Acreditamos que a abordagem de estudar subgrupos de pacientes de acordo com a sintomatologia seja válida, e deva ser considerada nas investigações futuras.