Análogos da 8-hidroxiquinolina como candidatos a agentes antimicóticos : estudo da atividade antifúngica, mecanismos de ação e parâmetros toxicológicos

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Pippi, Bruna
• Orientador(a): Fuentefria, Alexandre Meneghello
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Hidroxiquinolinas; Antifúngicos; Candida
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/185074

A incidência e gravidade de doenças fúngicas têm aumentado significativamente, apresentando elevados índices de morbidade e mortalidade. Além disso, a emergência de fungos resistentes aos fármacos disponíveis e a escassez de agentes antifúngicos seguros tem tornado ainda mais crítico o controle desses micro-organismos. Portanto, as atuais circunstâncias justificam a nossa pesquisa destinada a caracterizar a atividade anti-Candida e antidermatofítica, obter informações sobre o mecanismo de ação antifúngico e avaliar parâmetros toxicológicos de análogos de 8-hidroxiquinolina. Cinco derivados da 8-hidroxiquinolinas foram avaliados: clioquinol (composto 1), ácido 8-hidroxiquinolinil-5-sulfônico (composto 2), ácido 7-iodo-8-hidroxiquinolinil-5-sulfônico (composto 3), 8-hidroxiquinolinil-5-(N-4-clorofenil)sulfonamida (PH151) e 8-hidroxiquinolinil-5-(N-4-metoxifenil)sulfonamida (PH153). As 8-hidroxiquinolinas mostraram atividade antifúngica para todos os isolados de Candida e dermatófitos testados. Clioquinol 1 foi o composto que apresentou menores valores de CIM, seguido das sulfonamidas (PH151 e PH153) e ácidos sulfônicos (composto 2 e 3). Os compostos foram fungistáticos para C. albicans e fungicidas para dermatófitos (exceto PH151). A modelagem PK/PD mostrou EC50 variando entre 0,181 - 0,306 μg/mL para clioquinol 1, 0,873 - 1,329 μg/mL para PH151 e 7,105 - 8,865 μg/mL para PH153. Em relação aos mecanismos de ação envolvidos, todos os derivados mostraram efeito sobre a parede celular fúngica. Os ácidos sulfônicos 2 e 3 comprometeram, também, a integridade funcional da membrana plasmática; e clioquinol 1, PH151 e PH153 inibiram a formação de pseudo-hifas em C. albicans. Ainda, clioquinol 1 exibiu ação sobre biofilme de Candida formado em microplaca de poliestireno e em dispositivo intrauterino. Clioquinol 1, PH151 e PH153 mostraram ótimos efeitos antifúngicos via oral em D. melanogaster imunodeficientes infectadas com C. albicans. Os derivados da 8-hidroxiquinolina apresentaram baixa toxicidade em modelos alternativos como pele de orelha de porco, D. melanogaster e embriões de galinha. O composto 3 foi o único que demonstrou toxicidade nesses modelos, uma vez que foi letal para o embrião de galinha. Os estudos com embriões e larvas de zebrafish foram realizados apenas com os derivados PH151 e PH153 e mostraram mortalidade dependente da dose. A aparente toxicidade foi detectada nas fases embrio-larval, logo, não se pode inferir sobre potencial toxicidade em adultos; mas podem servir de alerta para uma possível embriotoxicidade. Em conjunto, os dados deste estudo apoiam o potencial do clioquinol 1, PH151 e PH153 para tratar candidíase sistêmica e dermatomicose. Por fim, estes compostos demonstram ser candidatos antimicóticos apropriados para avançar em estudos com roedores.