Mitose assimétrica e biomecânica da matriz extracelular alteram a performance migratória em células tumorais

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Tamborindeguy, Maurício Tavares
• Orientador(a): Lenz, Guido
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Células tumorais; Mitose
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/276193

No câncer, a migração celular contribui para a metástase. A heterogeneidade na capacidade de migração pode produzir células individuais com capacidade aumentada levando a invasão e metástase. Além disso, ambientes rígidos induzem uma taxa maior de migração, fenótipo invasivo e modulação de marcadores de transição epitelial-mesenquimal (EMT) em células de carcinoma espinocelular oral (OSCC). Nossa hipótese é que as características de migração celular podem se dividir assimetricamente na mitose, permitindo que um subconjunto de células tenha uma contribuição maior para invasão e metástase. Através de vídeos time-lapse, analisamos o fenótipo de migração de linhagens celulares tumorais (A172, MCF7, SCC25) e normais (MRC5 e CHO⋅K1). Observamos que as células filhas tinham um fenótipo migratório diferente das mães, e uma única mitose é suficiente para que as irmãs se comportem como células não relacionadas. No entanto, a mitose não influenciou a área celular e a dinâmica de polaridade. Em seguida, levantamos a hipótese de que a consolidação da memória mecânica requer mudanças epigenéticas que permitem que as células tumorais imprimam de forma persistente o processo de “aprendizagem” de ambientes rígidos. Analisamos os efeitos de moduladores epigenéticos durante a aquisição de memória mecânica em células OSCC. Uma matriz extracelular rígida (ECM) (20 kPa), aumentou a trimetilação e acetilação de H3K9 e acetilação de H3K27 em Cal27. A inibição das histonas desacetilases (HDACs), histonas acetilases (HATs) e histonas lisina metil transferases (KMTs) não afetou a migração celular durante o condicionamento em ambiente rígido. No entanto, o inibidor de HDAC produziu um aumento na velocidade de migração das células Cal27 quando condicionadas em ambientes macios. A inibição de HAT e KMT na ECM rígida levou ao aumento da expressão de N-caderina, bem como a um aumento da expressão transcricional de Snail-1. Isto indica que o desempenho da migração não é herdável e que a mitose assimétrica pode ter um impacto importante na invasão e metástase do câncer, produzindo células com capacidade migratória diferente e propomos que a consolidação da memória mecânica no OSCC envolve alterações epigenéticas que reflete a expressão alterada de marcadores EMT.