O papel da mitose e do tempo na geração de variabilidade de aptidão em células irmãs

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Buss, Julieti Huch
• Orientador(a): Lenz, Guido
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Neoplasias; Mitose; Heterogeneidade genética
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/276139

O câncer é uma doença intrinsicamente heterogênea, sendo composto por uma ampla e diversificada variedade de células. A heterogeneidade intratumoral (ITH) é crucial para determinar a ineficiência terapêutica e favorecimento da carcinogênese. Uma fonte potencial que contribui com a geração de variabilidades a nível celular é a mitose assimétrica (AM), onde logo após a mitose células irmãs já apresentam características diferentes entre si. Além da AM, outro fator que contribui com a ITH é a capacidade que células únicas apresentam de variar suas características/fenótipos ao longo do tempo, favorecendo o surgimento de células resistentes a tratamentos. Sabendo que o câncer é caracterizado por apresentar proliferação descontrolada, a aptidão celular (fitness) pode ser caracterizada como o principal fenótipo associado a biologia tumoral. Compreender os mecanismos que resultam em variabilidades proliferativas, principalmente em câncer, são de extrema relevância para o contexto terapêutico. Nesse sentido, neste trabalho avaliamos o papel da AM e do tempo na geração de variabilidade de fenótipos, especialmente de aptidão celular, em células irmãs. Os resultados obtidos demonstram que células já apresentam variabilidades de aptidão. Fenótipos associados à aptidão, tais como, atividade de ERK, tempo intermitótico (IMT) e indução de dano ao DNA foram avaliados e mostraram-se assimétricos logo após a mitose. No entanto, embora as células já apresentem variabilidade de ERK logo após a mitose (23%), a variabilidade máxima de ERK observada em células irmãs é principalmente adquirida conforme as células progridem no ciclo (33%). A herdabilidade de fenótipos é a chave para a compreensão da geração de heterogeneidade em células tumorais. Nesse sentido, demonstramos que a AM de ERK é herdável, enquanto a variabilidade temporal apresenta influência sobre o IMT das células filhas. Além disso, demonstramos que a atividade de ERK da célula mãe, nas últimas 5h que antecedem a mitose, é capaz de influenciar a atividade de ERK e a média de IMT em células filhas. Nossos achados demonstram como variabilidades em células irmãs podem ser geradas, contribuindo com a heterogeneidade fenotípicas existente em tumores.