Miocinas como biomarcadores da atrofia muscular espinhal

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Albuquerque, Ana Leticia Amorim de
• Orientador(a): Saute, Jonas Alex Morales
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Atrofia muscular espinal; Biomarcadores; Miocinas; Miostatina; Folistatina
• Palavras-chave em Inglês: Spinal muscular atrophy; AME-5q; Biomarkers; Myokines; Myostatin; Follistatin; Irisin
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/276459

Introdução: A Atrofia Muscular Espinhal (AME) é uma doença neurodegenerativa autossômica recessiva, caracterizada pela degeneração progressiva e irreversível dos neurônios motores do corno anterior da medula espinhal, o que resulta em atrofia e fraqueza muscular proximal progressiva. Nos últimos anos, avanços significativos foram realizados no entendimento da fisiopatologia da AME que culminaram com a emergência de drogas modificadoras de doença altamente eficazes. Desta forma, a descrição da eficácia dessas drogas em contexto de mundo real, bem como a identificação de biomarcadores que possam prever a progressão, gravidade e resposta às novas terapias modificadoras da doença passaram a ser questões cruciais a serem respondidas. Objetivo: Descrever a Casuística da AME em um serviço de referência regional para doenças raras no Sul do Brasil, descrevendo os casos e relatando experiência de mundo real com tratamentos modificadores de doença. Além de investigar o papel dos níveis séricos de miostatina e follistatina como biomarcadores para a atrofia muscular espinhal, considerando a atrofia muscular secundária à desnervação como a principal manifestação clínica da doença. Metodologia: O primeiro estudo trata-se de uma coorte histórica unicêntrica que incluiu todos os pacientes com diagnóstico de atrofia muscular espinhal vinculados ao Hospital de Clínicas de Porto Alegre. O segundo estudo inicialmente avaliou a expressão gênica diferencial de miostatina e follistatina em um modelo lesional de desnervação do gastrocnêmio em camundongos, assim como em uma meta-análise de três conjuntos de dados em modelos transgênicos de camundongos de atrofia muscular espinhal e em dois estudos envolvendo humanos com atrofia muscular espinhal. Posteriormente, foi conduzido um estudo caso-controle envolvendo 27 pacientes com atrofia muscular espinhal e 27 controles, seguido por um estudo de coorte de 12 meses com 25 desses pacientes. Resultados: Identificamos que 74 pacientes estão atualmente em acompanhamento no centro de referência do Rio Grande do Sul (5,4% pré-sintomáticos, 24,3% AME tipo 1, 28,4% tipo 2, 36,5% tipo 3 e 5,4% tipo 4), dos quais, 41,9% receberam terapia específica para AME, e, destes, 96,8% receberam Nusinersen, com 19,35% deles mudando para terapia gênica com Onasemnogene Abeparvovec, e 6,4% iniciaram Risdiplam. Dos tratados, 80% apresentaram melhora no desempenho motor ao longo do período de acompanhamento, com menor resposta terapêutica associada ao início tardio do tratamento e baixos escores de função motora no início do estudo. No segundo estudo, a expressão gênica da miostatina no músculo esquelético diminuiu e a da folistatina aumentou após a denervação muscular lesional em camundongos, consistente com os achados na meta-análise de camundongos transgênicos SMA e no músculo iliopsoas de 5 pacientes com SMA tipo 1. Os níveis medianos de miostatina sérica foram significativamente mais baixos em pacientes com atrofia muscular espinhal (98 pg/mL; 5-157) em comparação com controles ( 412 pg/mL; 299-730) (P < 0.001). Níveis mais baixos de miostatina estavam associados a maior gravidade da doença com base em desfechos avaliados pelo clínico (Rho = 0.493-0.812; P < 0.05). Após 12 meses, houve uma redução adicional nos níveis de miostatina entre os casos de atrofia muscular espinhal (P = 0.021). Os níveis de follistatina não diferiram entre casos e controles, e não foram observadas mudanças significativas ao longo do tempo. A razão follistatina:miostatina aumentou significativamente em sujeitos com atrofia muscular espinhal e correlacionou-se inversamente com a gravidade motora. Conclusão: O nosso estudo do mundo real reforça a eficácia das terapias modificadoras da doença para AME no Brasil e no contexto de países com perfis socioeconômicos semelhantes, que é maior quanto mais precoce e melhor for o estado funcional do paciente. Além disso, os níveis séricos de miostatina mostram-se promissores como um novo biomarcador para avaliar a gravidade e progressão da AME.