Análise da ligação dos antipsicóticos eticloprida, haloperidol e risperidona no receptor dopaminérgico D3 : uma abordagem por ancoramento molecular, bioquímica quântica e dinâmica molecular

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Zanatta, Geancarlo
• Orientador(a): Gottfried, Carmem Juracy Silveira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Antipsicóticos; Receptores dopaminérgicos; Dopamina; Haloperidol; Risperidona; Esquizofrenia; Biologia computacional; Biologia molecular
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/103956

A introdução dos antipsicóticos na clínica psiquiátrica promoveu intensas mudanças no tratamento dos transtornos mentais. Apesar do sucesso terapêutico, a administração dos primeiros antipsicóticos, conhecidos como agentes típicos, foi associada a sérios efeitos adversos, principalmente sintomas extrapiramidais (SEP), comprometendo a adesão ao tratamento. Os SEP incluem distonias, acatisia, pseudoparkinsonismo e discinesia tardia. Após o surgimento da clozapina, uma nova geração de compostos, conhecida como agentes atípicos, de alto valor terapêutico e reduzida incidência de SEP foi desenvolvida. Investigações conduziram a hipótese dopaminérgica da esquizofrenia e demonstraram que o efeito terapêutico destes agentes está associado ao bloqueio de receptores de dopamina da subfamília D2. Acredita-se que os agentes atípicos ocupem somente cerca de 65-80% dos receptores na região nigroestriatal e por isso atinjam o efeito terapêutico sem desencadear o surgimento de SEP, enquanto que agentes típicos ocupam níveis acima de 80%. Para explicar as diferenças entre agentes típicos e atípicos, foi proposto que, enquanto os primeiros se ligam com alta afinidade e bloqueiam os receptores por um longo período, os atípicos se ligam com baixa afinidade e se dissociam do receptor rapidamente, restabelecendo da sinalização dopaminérgica. Estudos recentes também demonstram o bloqueio de receptores D3 como importante alvo terapêutico para o tratamento da esquizofrenia e da dependência química, entre outros transtornos. Neste trabalho foi utilizada a estrutura tridimensional do receptor humano de dopamina D3 co-cristalizado com a eticloprida para investigar o perfil de ligação dos antipsicóticos eticloprida, haloperidol e risperidona neste receptor, através de métodos computacionais classicos e quânticos. A eticloprida é um potente agente com alta seletividade para receptores D2/D3 e de grande utilidade na pesquisa farmacológica. Este agente consiste no único antipsicótico co-cristalizado com um receptor de dopamina existente no momento. Nossos resultados destacam o papel central do resíduo Asp110 no ancoramento da eticloprida, além dos resíduos Val82, Val107, Cys114, Ser182, Ile183, Val189, Trp342, Phe345, Phe346 e Tyr373. Dentre estes, Val107, Ser182, Phe188, Val82 e Asn185 foram pela primeira vez relacionados diretamente com o mecanismo de ligação da eticloprida no receptor D3. O haloperidol é um agente típico com alta afinidade por receptores da subfamília D2. Apesar de estar associado ao surgimento de SEP, o haloperidol é muito utilizado na clínica por suas propriedades terapêuticas e baixo custo. A compreensão do bloqueio de receptores de dopamina pelo haloperidol é de fundamental importância para o desenvolvimento de derivados/novos compostos com reduzido índice de SEP. Nossos resultados descrevem a orientação do haloperidol durante a interação com o receptor D3 e demonstraram a relevância dos resíduos Asp110, Cys114, Ile183, Phe345, Phe346, Tyr365 e Tyr373. A risperidona é um importante antipsicótico atípico utilizado no tratamento de esquizofrenia e sintomas de irritabilidade associado com autismo em crianças. Em nosso estudo, observamos que a risperidona pode ligar-se no receptor D3 em duas orientações distintas, RO1 e RO2. A análise da contribuição individual de cada resíduo juntamente com simulações de dinâmica molecular indicam que RO2 é mais propensa a desligar-se do receptor do que RO1, sugerindo um perfil de ligação misto, com rápida dissociação de uma fração dos antipsicóticos ligados. Os resultados apresentados neste estudo auxiliam na elucidação do mecanismo de ligação da eticloprida, haloperidol e risperidona no receptor de dopamina D3 e consolidam o uso de ferramentas clássicas e quânticas para a obtenção de estruturas tridimensionais e a análise do perfil de contribuição energética individual dos resíduos de aminoácido que compõem o sítio de ligação do receptor de dopamina D3.