HSP70 extracelular interage com o receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE) e ativa resposta pró-inflamatória em linhagem celular derivada de câncer de pulmão humano (A549)

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Somensi, Nauana
• Orientador(a): Gelain, Daniel Pens
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Neoplasias pulmonares
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/163718

A proteína de choque térmico de 70 kD (HSP70) foi bem caracterizada como uma chaperona molecular intracelular. Recentemente, novas funções extracelulares foram descritas para esta proteína, em que a HSP70 é secretada ativamente em condições inflamatórias. Atuando como DAMPs, a HSP70 extracelular (eHSP70) interage com receptores de membrana, como TLRs, e ativa vias inflamatórias. O RAGE, por sua vez, é um receptor de reconhecimento de padrões e possui expressão aumentada em várias doenças relacionadas a um estado pró-inflamatório crônico. Uma das principais consequências da ligação de um agonista ao RAGE é a ativação dependente de ERK1/2 de NF-kB, que leva à expressão de TNF-α e outras citocinas. Neste contexto, o RAGE surge como candidato a interagir com eHSP70 e modular respostas celulares. O objetivo deste trabalho é elucidar se a eHSP70 é capaz de evocar sinalização dependente de RAGE utilizando células de câncer de pulmão humano A549, as quais expressam constitutivamente RAGE. A interação física entre eHSP70 e RAGE foi confirmada por imunoprecipitação. O tratamento com eHSP70 causou a fosforilação de ERK1/2, p38 e JNK, e o silenciamento de RAGE inibiu apenas a ativação de ERK1/2. Além disso, a transativação de NF-κB relacionada a presença de eHSP70 foi prejudicada pela diminuição dos níveis de RAGE, assim como a expressão de citocinas pró-inflamatórias (TNF-a, IL-1β e IL-6) também estimuladas por eHSP70. Finalmente, o meio condicionado de células A549 tratadas com eHSP70 causou efeitos diferenciais na expressão de citocinas de monócitos U937 quando a expressão de RAGE em A549 é inibida. Juntos, os nossos resultados descrevem a eHSP70 como um possível agonista RAGE capaz de influenciar a interação entre o câncer e as células do sistema imunológico.