Aspectos imunogenéticos da imunotolerância na gestação e transplantes

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Michita, Rafael Tomoya
• Orientador(a): Chies, Jose Artur Bogo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Imunogenetica; Imunoterapia; Sistema imune; Gestação; Transplantes; Pré-eclâmpsia
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/199002

O estudo da imunologia reprodutiva data da década de 1950. Seus estudos emergiram das observações pioneiras de Peter Medawar sobre a existência de antígenos de tecido, mais especificamente, em como antígenos expressos em enxertos de pele eram reconhecidos e rejeitados quando transplantados em indivíduos geneticamente distintos. Na gestação, a aceitação do feto é um evento único, e, demonstra como o sistema imunológico materno se adapta e tolera as células fetais semi-alogênicas sem rejeitá-las, mesmo considerando que o feto herda e expressa metade dos antígenos paternos e metade maternos. Diante disso, sugere-se que muitas desordens gestacionais, tais como, a pré-eclâmpsia e abortamentos, sejam causadas por desequilíbrios na tolerância materna. Tal tolerância é alcançada, entre outros mecanismos, através da elevada expressão das moléculas do MHC de classe I não clássico (HLA-E, -F e -G) e ausência de expressão de MHC de classe I clássico (exceto a baixa expressão de HLA-C) e de moléculas de MHC-II, as quais conferem baixa antigenicidade às células fetais. No contexto dos transplantes (histocompatibilidade), a tolerância imunológica é estabelecida de maneira mais complexa, uma vez que deve se considerar dois genomas distintos. A rejeição do transplante é um fenômeno "criado pelo homem", uma vez que o transplante de órgãos não é evidenciado no mundo natural. Embora a rejeição seja altamente dependente da incompatibilidade entre os diferente alelos de HLA entre os pares de doador e receptor, a rejeição aguda ou crônica pode ocorrer mesmo em pares compatíveis, sugerindo a influência de outras moléculas não clássicas do MHC-I e moléculas não-HLA no desfecho dos transplantes. Apesar de serem fenômenos biológicos distintos, as semelhanças entre a gravidez e o transplante não podem ser negligenciadas, especificamente, em relação ao papel imunorregulatório das moléculas do MHC-I não clássico e moléculas não HLA. Na presente tese, apresentaremos o papel das variantes genéticas em genes não clássicos do MHC-I (HLA-E, HLA-G, MIC-A) e receptores cognatos (NKG2C e NKG2D) no contexto da gravidez saudável ou patológica. Para complementar esta tese, avaliamos como os eixos imunológicos NKG2C/HLA-E e NKGD2/MIC-A influenciam na manutenção e sobrevivência do transplante. No total, três artigos publicados em periódicos internacionais e, adicionalmente, três artigos em fase de preparação para publicação compõem está tese. Os resultados desses artigos (publicados) podem ser resumidos como seguem: 1. Michita et al. (2016) A tug-of-war between tolerance and rejection - New evidence for 3'UTR HLAG haplotypes influence in recurrent pregnancy loss (Hum Immunol. 77:892-897). Neste estudo observamos que as variantes genéticas +3010C/G, +3142G/C e +3187A/G localizados na região 3’UTR do HLA-G influenciam na suscetibilidade para o abortamento de repetição numa população brasileira. Além disso, haplótipos observados nessa região foram caracterizados na população estudada, e, a associação do haplótipo UTR-1 com o risco de abortamentos foi observada. 2. Michita et al. (2018) A Valine Mismatch at Position 129 of MICA Is an Independent Predictor of Cytomegalovirus Infection and Acute Kidney Rejection in Simultaneous Pancreas–Kidney Transplantation Recipients (Int J Mol Sci. 4;19). Nesse estudo avaliamos o impacto da variante MICA Val129Met no desfecho do primeiro ano após o transplante simultâneo de rim e pâncreas. Brevemente, observamos que incompatibilidade no MHC (HLAA, -B, -DR) não influenciaram no desfecho (infecção pelo citomegalovírus, função do órgão e rejeição aguda). Porém, um acentuado efeito no desfecho foi influenciado pela incompatibilidade do alelo MICA 129Val (doador → receptor). Estas observações foram observadas pela primeira vez no contexto de transplantes de órgão sólidos e destacam a importância de outros genes não-HLA no desfecho dos transplantes. 3. Michita et al. (2018) Genetic Variants in Preeclampsia: Lessons From Studies in Latin-American populations (Front Physiol. 4;9:1771). Nesse estudo foi realizado um extensa revisão da literatura no que se refere aos estudos genéticos – variantes genéticas – realizados em populações latinoamericanas investigando a patogênese da pré-eclâmpsia. Este artigo de revisão representa uma importante fonte de dados para estudos futuros devido a sua abrangência e profundidade. Além disso, o artigo destaca os principais grupos engajados na caracterização das bases genéticas da pré-eclâmpsia. Os resultados da presente tese, destacam que apesar das diferenças entre os transplantes e a gestação, diversos mecanismos imunorregulatórios podem se sobrepor nestes dois fenômenos biológicos. Principalmente, no que se refere a investigação das moléculas não clássicas do MHC de classe-I.