O fenótipo hepático da doença de Gaucher e dos distúrbios congênitos da glicosilação

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Starosta, Rodrigo Tzovenos
• Orientador(a): Schwartz, Ida Vanessa Doederlein
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Gaucher; Glicosilação; Erros inatos do metabolismo; Fígado
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/212099

Pacientes com DG tiveram diferença significativa de parâmetros nucleares hepatocelulares (área nuclear 28,16 ± 9,45 vs 26,88 ± 9,42 μm², p=0,006; dimensão fractal média 1,11 ± 0,06 vs 1,09 ± 0,09, p=0,005; e absorbância 4,88 ± 2,52 vs 7,68 ± 4,60, p=0,014) e de parâmetros canaliculares (absorbância 88,24 ± 59,80 vs 173,52 ± 76,78, p=0.001; relação perímetro-Feret 2,70 ± 0,56 vs 2,79 ± 0,66, p=0,006). Etapa 3) 33 pacientes tiveram 19 genes sequenciados, com identificação de 95 variantes (sendo 4 novas). Foi encontrada segregação de variante com fenótipo em 3 genes (A2M, CYBRD1 e TF), e diferenças no teste de carga na comparação com duas bases de dados populacionais em 5 genes (CP, CYBRD1, PSAP, TF e TFR2). A variante CYBRD1 rs10455 foi associada a uma diminuição de chance de osteonecrose (razão de chances de 0,08, intervalo de confiança 0,01 – 0,64, valor p de 0,004) no teste de segregação e com uma menor gravidade geral de doença no teste de carga. Etapa 4) Doze pacientes foram incluídos no estudo com ETH, com elastografia média de 5,25 kPa; aproximadamente metade dos pacientes com DG apresentaram algum grau de fibrose; o escore APRI teve uma área abaixo da curva de 0,701, sendo o mais acurado dos 3 escores testados. Esse teste mostrou sensibilidade 100% e especificidade 100% para detecção de pacientes com fibrose F2 ou superior utilizando-se os pontos de corte 0,201 e 0,604. Objetivo 2) foram incluídos 42 pacientes no estudo de coorte de pacientes com DCGs. Foram encontrados: grande aumento dos marcadores de dano hepatocelular, mas não biliar, com tendência à normalização após os 5 anos de idade nos pacientes com DCGs tipo I, mas não naqueles com tipo II; todos os tipos de esteatose e todos os graus de fibrose, sendo que 3 pacientes apresentaram cirrose; à pesquisa histológica em pacientes com cirrose, houve completa prevalência de acúmulo hepatocelular de glicogênio e completa ausência de hemossiderose. Conclusão: o fenótipo hepático da DG e dos DCGs é amplo e variado, com diversos pontos convergentes e divergentes entre essas doenças. Os DCGs de tipos I e II têm evoluções similares internamente, mas distintas entre si. A histomorfometria foi capaz de identificar alterações morfológicas canaliculares e hepatocelulares previamente não-descritas em pacientes com DG e que podem ajudar a explicar o fenótipo desses pacientes. A variante CYBRD1 rs10455 mostrou-se promissora como modificadora da DG. O escore APRI possui acurácia adequada ao seu uso clínico como preditor de fibrose na DG.