Efeitos do ácido metilmalônico (MMA) sobre parâmetros astrogliais em células C6

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Almeida, Rômulo Rodrigo de Souza
• Orientador(a): Quincozes-Santos, André
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ácido metilmalônico; Astrócitos; Erros inatos do metabolismo
• Palavras-chave em Inglês: Methylmalonic acid; C6 astroglial cells; Glutamatergic homeostasis; Inflammatory response; Oxidative stress; Glioprotection
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/251610

A acidemia metilmalônica é uma doença neurometabólica bioquimicamente caracterizada pelo acúmulo do ácido metilmalônico (MMA) em diferentes tecidos, inclusive no sistema nervoso central (SNC). Os pacientes com este erro inato do metabolismo (EIM) apresentam, ao longo da vida, crises de descompensação metabólica com altos níveis de MMA nos tecidos e líquidos biológicos dos pacientes, que podem chegar até 5 mM no SNC, gerando significativos prejuízos neurológicos. As células astrogliais apresentam várias funções, como manutenção da homeostase glutamatérgica, defesa antioxidante e resposta inflamatória. Considerando a importância destas células, tanto em condições fisiológicas, quanto em situações de dano, nesta tese buscamos investigar os efeitos do MMA sobre parâmetros gliais, em dois tempos de exposição: 24 e 48 h. No capítulo I, observamos que o MMA (5 mM, 48 h) induziu uma redução nos níveis de MTT, indicativo de viabilidade celular, bem como nos níveis extracelulares de glutamato e glutamina, e um aumento na captação de glutamato, na atividade da enzima glutamina sintetase (GS) e nos níveis de RNAm do fator nuclear da cadeia κ de linfócitos B (NFκB) e óxido nítrico sintase induzível (iNOS). No segundo capítulo da tese, a exposição de MMA em células C6 por 24 h diminuiu a redução de MTT, os níveis de glutationa (GSH), a atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD) e glutationa peroxidase (GPx), e os níveis de RNAm do coativador 1-alfa do receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo (PGC-1α) e dos receptores de adenosina. Ainda, o MMA aumentou a expressão dos mediadores inflamatórios fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina-1β (IL-1β), ciclo-oxigenase 2 (COX-2), iNOS, fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2), NFκB, p21 e aquaporina 4 (AQP-4). Dessa forma, nossos resultados apontam efeitos diretos do MMA sobre parâmetros astrogliais, relacionados ao metabolismo glutamatérgico, resposta inflamatória e homeostasia redox, apoiando a ideia de que as alterações nas células astrogliais podem estar associadas à neurotoxicidade do MMA. Além disso, no capítulo II, demonstramos também que a melatonina e o resveratrol foram capazes de prevenir o aumento dos níveis extracelulares de TNF-α e IL-1β, bem como a diminuição nos níveis de GSH, induzidos por MMA, podendo assim atuar como estratégias glioprotetoras frente aos danos induzidos por este ácido orgânico.