Fenótipos agressivos e propostas terapêuticas em tumores sólidos

• Ano de defesa: 2015
• Autor(a) principal: Motta, Leonardo Lisbôa da
• Orientador(a): Klamt, Fabio
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Adenocarcinoma de pulmão; Neoplasias pulmonares; Metabolismo energético; Estresse oxidativo; Hipóxia celular; Catalase
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/122338

Estima-se que 1 em 5 pessoas morrerão de câncer e, neste momento 1 em 200 vivem com a patologia. Classicamente, é descrita como uma doença genética, e por muito tempo as abordagens terapêuticas focaram em mutações. Apesar de casos de sucesso, a eficácia terapêutica ainda é insuficiente, estima-se que 2 em 3 pessoas diagnosticadas com câncer morrerão de causas relacionadas à doença. Apesar da imensa variabilidade genética, diferentes mutações convergem para um número limitado de fenótipos. Assim, o estudo do câncer sob uma ótica evolutiva focando em fenótipos agressivos é uma alternativa promissora. Portanto, o objetivo do presente trabalho foi investigar fenótipos agressivos em tumores sólidos, buscando caracterizar alterações e propor alvos e terapias. Para isto, investigou-se câncer de pulmão e mama sob diferentes aspectos biológicos. O capítulo I estudou metabolismo redox em câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC). Aqui, demonstramos que o desbalanço redox oxidativo intracelular é um fenótipo agressivo. Posteriormente, sugerimos abordagens antioxidantes como uma boa proposta terapêutica. O capítulo II estudou adenocarcinoma de pulmão sob o contexto da reprogramação metabólica. Neste, sugerimos que o metabolismo glicolítico dependente de transportadores de glicose (GLUT’s) e lactato/piruvato (MCT’s) é um fenótipo agressivo. Por fim, propomos que inibidores para isoformas específicas destes transportadores podem ter impacto clínico nesta malignidade. O capítulo III investigou uma abordagem terapêutica para um fenótipo agressivo bem estabelecido, a resistência à hipóxia. Utilizando modelos in vitro e in vivo de câncer de mama triplo-negativo (TNBC), encontramos que o inibidor epigenético JQ1 é capaz de inibir genes e rotas importantes à sobrevivência da célula cancerosa em hipóxia. Utilizando modelos in vitro e in vivo de câncer de mama triplo-negativo (TNBC), encontramos que o inibidor epigenético JQ1 é capaz de inibir genes e rotas importantes à sobrevivência da célula cancerosa em hipóxia. Deste modo, é proposto esta abordagem epigenética na terapêutica de TNBC. Portanto, foi demonstrado aqui que a investigação de fenótipos agressivos é capaz de contribuir para a oncologia molecular, identificando padrões e apontando alvos. Foi dito no passado que “nada em biologia faz sentido senão à luz da evolução”, e foi sob esta filosofia que o presente trabalho foi desenvolvido e buscou contribuir na busca da cura do câncer.