Avaliação da terapia combinada com catalase na eficácia de diferentes quimioterápicos em adenocarcinoma de pulmão

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Oliveira, Valeska Aguiar de
• Orientador(a): Klamt, Fabio
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Neoplasias pulmonares; Adenocarcinoma de pulmão; Quimioterapia combinada; Catalase; Oxirredução
• Palavras-chave em Inglês: A549; Lung cancer; Tumor aggressiveness; Adjuvant chemotherapy
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/115896

O câncer de pulmão permanece a neoplasia mais letal com cerca de 1,59 milhões de mortes por ano em todo o mundo, com eficácia terapêutica limitada e mau prognóstico. Aproximadamente 80 % dos casos são de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC), desses, cerca de 50 % são os adenocarcinomas (AdC). Atualmente o tratamento padrão-ouro no tratamento de AdC pulmonar é baseado em agentes de platina (cisplatina, carboplatina) normalmente administrados em combinação com outros agentes, entretanto a doença é raramente curável. Vários fatores contribuem para a alta taxa de mortalidade e um dos mais comuns é a quimioresistência. Portanto, existe uma necessidade urgente de terapias mais eficazes em aumentar a sobrevida global dos pacientes com essa patologia. Tendo em vista que o desenvolvimento de novos medicamentos requer muito tempo e investimento financeiro, o uso de drogas existentes como terapia combinada torna-se uma boa abordagem. Estudos anteriores de nosso grupo demonstraram que a agressividade do AdC de pulmão está associada com elevado estresse oxidativo onde o peróxido de hidrogênio (H2O2) tem um papel crucial, uma vez que o tratamento com a enzima antioxidante catalase (CAT) atenuou a agressividade do tumor. Assim, este estudo avaliou a eficácia da terapia combinada com CAT na linhagem celular A549 de AdC humano. Primeiramente, a adição de CAT causou uma inibição dose-dependente da proliferação celular com um efeito máximo na dose de 1000 U/mL. Essa inibição foi relacionada a um efeito citostático, não citotóxico, do consumo de H2O2 intracelular, já que a retirada da CAT restaurou a taxa proliferativa celular a níveis de controle. Após, a avaliação do “status” de ativação do NFB mostrou um aumento de 2,9 vezes no imunoconteúdo citosólico da subunidade p65, sugerindo uma diminuição da ativação do NFB em células tratadas com CAT. A análise do efeito do tratamento de CAT em parâmetros redox mostrou uma redução nos níveis intracelulares de tióis (-SH) e no potencial antioxidante total (TRAP) e um aumento na produção de H2O2 e nos níveis de glutationa (GSH). Entre as drogas testadas (Cisplatina, 5-Fluorouracil, Paclitaxel, Hidroxiuréia e Daunorrubicina), apenas o tratamento com paclitaxel e hidroxiureia mostraram aumento da produção de H2O2 quando comparados com o veículo. No entanto, o co-tratamento com CAT e paclitaxel não alterou a produção de H2O2. Hidroxiuréia e CAT promoveu uma redução na produção de H2O2, quando comparado com a droga sozinha. A cisplatina, por si só não teve efeito na produção de H2O2, mas cisplatina e CAT promoveram um aumento na produção de H2O2. A eficácia da terapia combinada com CAT em potencializar a citotoxicidade dos quimioterápicos, foi analisada pelo ensaio SRB e pelo software CalcuSyn®. Pela análise dos valores de “Combination Index” (CI) observamos que, com a exceção da combinação de CAT e paclitaxel, que gerou antagonismo, as combinações de CAT com cisplatina, 5-fluorouracil e hidroxiuréia exibiram um efeito sinérgico na eliminação de células da linhagem de AdC humano A549. Dessa forma, os dados aqui apresentados sugerem que a terapia combinada de CAT com cisplatina, 5-fluorouracil e hidroxiuréia pode surgir como uma nova estratégia terapêutica para o AdC.