Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2024 |
| Autor(a) principal: |
Sbruzzi, Renan Cesar |
| Orientador(a): |
Vianna, Fernanda Sales Luiz |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Tese
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
eng |
| Instituição de defesa: |
Não Informado pela instituição
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Palavras-chave em Inglês: |
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| Link de acesso: |
http://hdl.handle.net/10183/289687
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Resumo: |
A COVID-19 apresenta ampla heterogeneidade clínica, de casos assintomáticos a críticos. Variantes genéticas associadas a erros inatos da imunidade (EIIs), especialmente ligados aos IFNs tipo I, e autoanticorpos neutralizantes contra IFNs tipo I, têm papel relevante na gravidade da doença. Este estudo avaliou genes causadores de erros inatos da imunidade em pacientes com COVID-19 do estado do Rio Grande do Sul. Primeiramente foi desenvolvido um método in-house, fácil e econômico, para obtenção de DNA humano a partir de swabs nasofaríngeos coletados inicialmente para detecção de SARS-CoV-2. Este método mostrou maior eficiência quando comparado com kits comerciais e foi usado para extrair DNA de cerca de 500 indivíduos, visando confirmar achados genéticos e investigar variantes com abordagem gene-candidato. Além disso, foi realizado diagnóstico genético e relato de caso de uma criança brasileira com imunodeficiência combinada grave (SCID) e COVID-19 persistente. O sequenciamento de exoma identificou uma nova variante missense (p.Leu401Pro) no gene JAK3, classificada como VUS. Análises in silico sugeriram que a variante reduz a interação entre JAK3 e receptores da cadeia gamma. Por meio de análises in-silico, o estudo forneceu evidências para a reclassificação da variante e aprofundou o entendimento do papel do domínio SH2 de JAK3 na doença. Também foi montada uma coorte e analisados os genomas de 485 brasileiros que tiveram COVID-19 com diferentes gravidades e desfechos. Dentre outros achados genéticos, foram identificadas variantes nos genes POLR3A (p.Arg582His) e POLR3C (p.Gln465Ter e p.Gln483Ter). Estes genes codificam subunidades do complexo RNA polimerase III, que também é um sensor citosólico de DNA endógeno que já foi descrito como envolvido na gravidade na infecção pelo vírus Varicella zoster. Auto-abs neutralizantes contra IFNs do tipo I foram detectados em 27 (5,6%) desses pacientes. Auto-abs contra altas concentrações de IFN- 2 foram encontrados em 3,5% dos casos críticos e 1,2% dos graves, mas apenas 0,4% dos leves. Para IFN- , 4,1% dos pacientes críticos e 0,4% dos leves apresentaram auto-abs neutralizantes. A coocorrência de auto-abs contra IFN- 2 e IFN- foi observada em 2,3% dos críticos, 1,2% dos graves e 0,4% dos leves, estando associados a maior mortalidade hospitalar (45,5%). Nossos achados evidenciam o papel potencial de variantes genéticas raras, relacionadas aos EIIs, bem como de auto-abs neutralizantes contra IFNs do tipo I na gravidade da COVID-19, oferecendo novas perspectivas sobre os mecanismos da doença e possíveis biomarcadores para avaliação de risco. |
