Papel da micróglia nas disfunções cognitivas relacionadas às alterações no metabolismo do colesterol : evidências experimentais

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Rodrigues, Matheus Scarpatto
• Orientador(a): Oliveira, Jade de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Disfunção cognitiva; Microglia; Hipercolesterolemia; Minociclina
• Palavras-chave em Inglês: Cognition; Hypercholesterolemia; LDL receptors; LDLr-/- mice; Microglia; Neuroinflammation
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/267657

O colesterol é um álcool não saturado pertencente à classe dos compostos esteroides que desempenham inúmeras funções biológicas. No entanto, em torno de 40% dos adultos têm níveis plasmáticos altos de colesterol, tornando a hipercolesterolemia um problema de saúde pública. A hipercolesterolemia pode ser adquirida ou de origem genética. Evidências clínicas e experimentais mostram que a hipercolesterolemia contribui para o desenvolvimento de neuropatologias, como a doença de Alzheimer (DA). Mecanismos como a disfunção da barreira hematoencefálica (BHE) e o aumento da reatividade microglial parecem conectar as alterações na homeostase do colesterol com as disfunções cerebrais características das doenças neurodegenerativas. As micróglias são as células imunes inatas cerebrais e o aumento de sua reatividade desempenha um papel crucial no desenvolvimento da neuroinflamação, e posteriormente da morte neuronal característica dos processos neurodegenerativos. Por este fato, a modulação das micróglias se mostrou benéfica nas neuropatologias, incluindo a DA. De particular importância, a hipercolesterolemia parece exercer efeito direto sobre as células microgliais. Sendo assim, a presente tese teve como principal objetivo estudar o papel das micróglias nos danos cognitivos relacionados à hipercolesterolemia adquirida e genética. Para isso, em um primeiro momento estudou-se o papel da micróglia nos danos de memória em camundongos nocautes para o receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLr-/-) adultos jovens e de meia-idade. Posteriormente, administramos a minociclina, um potencial modulador farmacológico das micróglias, em camundongos LDLr-/- adultos. Por fim, camundongos CF-1 adultos jovens expostos à dieta rica em colesterol, foram tratados durante 4 semanas com a minociclina. Parâmetros metabólicos, bioquímicos, e comportamentais foram avaliados para melhor investigar o envolvimento das micróglias nos efeitos deletérios da hipercolesterolemia, seja ela de origem genética ou adquirida, no sistema nervoso central (SNC). Camundongos LDLr-/- adultos jovens e de meia-idade apresentaram aumento da microgliose e alterações morfológicas nas micróglias, compatíveis com fenótipos mais reativos em estruturas cerebrais importantes para o processo de memória. Além disso, foi observado um aumento da presença das micróglias na região perivascular hipocampal nos camundongos LDLr-/-. Este processo esteve associado a alterações no imunoconteudo de proteínas sinápticas e de integridade da BHE. Ainda, a intervenção farmacológica com a minociclina melhorou a memória dependente do hipocampo dos animais LDLr-/- adultos, e reduziu a presença da micróglia na região perivascular. Efeitos benéficos do tratamento com a minociclina também puderam ser observados nos camundongos CF-1 com hipercolesterolemia induzida por dieta, onde observamos melhora na memória, em marcadores de integridade da BHE e na neuroinflamação, mas não na densidade, morfologia e atividade microglial. Portanto, nossos resultados sugerem que as micróglias contribuem para os déficits de memória relacionados aos distúrbios do metabolismo do colesterol, principalmente nos camundongos LDLr-/-.