Avaliação de compostos iridoides com atividade no sistema nervoso central : um enfoque em geniposídeo e asperulosídeo

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Uczay, Mariana
• Orientador(a): Pereira, Patricia
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Iridoides; Convulsões; Anticonvulsivantes; Neuroproteção
• Palavras-chave em Inglês: Epilepsy; Neuroprotection; Oxidative stress; Geniposide; Asperuloside; C. elegans; Molecular docking
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/271531

As doenças neurológicas são frequentes, e apesar dos grandes avanços conquistados nas últimas décadas, ainda não existem tratamentos eficazes e capazes de reverter totalmente danos causados aos neurônios, ou de promover a neuroproteção. Muitos iridoides já foram estudados devido a atividades biológicas como a diminuição da inflamação e do estresse oxidativo, além disso, em pesquisas recentes, já demonstraram promover a neuroproteção. Geniposídeo (GP) e asperulosídeo (ASP) são iridoides encontrados na flora nativa do Brasil. Neste trabalho, buscamos avaliar as propriedades ADMETox de GP e ASP por meio de ensaios in sílico e in vivo, além de avaliar o potencial anticonvulsivante em modelo de crise epiléptica induzida por pilocarpina em camundongos. GP foi extraído de frutos de Genipa americana e ASP a partir de partes aéreas (folhas e ramos) de Escallonia megapotamica e Escallonia bífida. O mecanismo de ação destes compostos foi avaliado por meio de análises de docking molecular, de ensaios de ligação a receptores e avaliação da atividade antioxidante em Caenorhabidtis elegans. GP e ASP demonstraram possuir boas características farmacológicas de lipofilicidade, tamanho molecular e doadores e aceptores de hidrogênios, porém, parecem ter pouca permeabilidade pela barreira hematoencefálica (BHE), e por meio de ensaios in sílico, sugerimos um mecanismo ativo de passagem pela BHE. GP demonstrou ter baixa toxicidade em doses terapêuticas, tanto em modelos in sílico, quanto in vivo. ASP demonstrou atividade genotóxica no ensaio cometa, além de alterar o comprimento corporal de C. elegans, afetando seu desenvolvimento. Observamos resultados favoráveis quanto ao seu efeito anticonvulsivante, onde GP e ASP aumentaram a latência e diminuíram a ocorrência de crises induzidas por pilocarpina em camundongos. Além disso, em C. elegans observamos um potencial efeito antioxidante, GP foi capaz de reverter o dano causado por peróxido de hidrogênio na enzima superóxido dismutase (SOD) nas concentrações de 1 e 2 mM, e ASP foi capaz de reverter o dano causado por peróxido de hidrogênio na glutationa S transferase (GST) nas concentrações de 0,5, 1 e 2 mM. Avaliamos a afinidade de ligação de ambos os compostos em receptores canabinoides e de adenosina, porém nenhum dos compostos ligou-se de maneira adequada aos receptores. Nas análises de docking molecular, observamos que GP e ASP ligam-se as enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase com uma afinidade de ligação maior que a da galantamina, um inibidor colinesterásico clássico. Desta forma, concluímos que GP e ASP demonstram potencial farmacológico, uma vez que conferiram proteção nos modelos experimentais empregados neste estudo.