Avaliação da responsividade ao dicloridrato de sapropterina (BH4) em pacientes com fenilcetonúria segundo teste de triagem de 24h

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Nunes, Ana Jaqueline Bernardo
• Orientador(a): Schwartz, Ida Vanessa Doederlein
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Fenilcetonúrias; Triagem; Resultado do tratamento
• Palavras-chave em Inglês: Phenylketonuria; Hyperphenylalaninemia; Responsiveness; Tetrahydrobiopterin; BH4; Sapropterin
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/237437

Introdução: A fenilcetonúria (FNC) é uma doença genética, autossômica recessiva, causada por variantes patogênicas no gene PAH, que codifica a enzima hepática fenilalanina-hidroxilase (PAH), e foi um dos primeiros erros inatos do metabolismo (EIM) a ser diagnosticado através de triagem neonatal. A deficiência de PAH resulta no acúmulo do aminoácido fenilalanina (FAL) no sangue de indivíduos que têm essa deficiência, e a ausência ou atividade deficiente dessa enzima impede a conversão de fenilalanina, um aminoácido essencial, em tirosina (TIR). O acumulo de FAL no organismo leva a uma neurotoxicidade com danos irreversíveis, e que só pode ser evitada se for precocemente diagnosticada e tratada. A enzima PAH tem como cofator a tetrahidrobiopterina (BH4) e, em pacientes com atividade residual da PAH, a administração de BH4 na forma de dicloridrato de sapropterina pode atuar aumentando a atividade enzimática, permitindo maior controle metabólico de pacientes responsivos. Para definir se o paciente é responsivo ao BH4 é necessária a realização de um teste no qual o paciente ingere a medicação e tem seus níveis de FAL plasmática avaliados antes e após, em variados pontos de hora. Diversos protocolos vêm sendo estudados para saber qual a melhor forma de identificar estes pacientes, porém, ainda não há consenso entre os especialistas sobre um único protocolo a ser utilizado. É recomendado que a alimentação e nível de atividade física sejam mantidos constantes durante o teste, porém, a variação natural de FAL e o seu consumo durante estes dias geralmente não são controladas nos estudos. Objetivo: Avaliar a taxa de responsividade ao dicloridrato de sapropterina (BH4) de pacientes com FNC em um teste de triagem de 24h (curto) e avaliar a influência da variação natural de FAL e do seu consumo na resposta dos pacientes. Métodos: Estudo retrospectivo, de base ambulatorial, com amostragem por conveniência. Foram incluídos os indivíduos com FNC acompanhados no ambulatório de tratamento de EIM do Serviço de Genética Médica do HCPA, e que realizaram o teste de triagem de responsividade preconizado pelo Ministério da Saúde (MS). O teste é realizado em 3 dias, sendo 24h após a ingestão de 20mg/kg de BH4. Os pacientes são orientados a manter a dieta usual com restrição de FAL e uso de fórmula metabólica. A adesão à dieta foi avaliada por registro alimentar nos 3 dias de teste. Dia 1: avaliada a flutuação natural de FAL (coletado pela manhã, no ponto basal em jejum de 8h, e após 8h); Dia 2: coleta basal de sangue, seguida por ingestão de 20mg/kg de BH4 em dose única. Novas coletas foram realizadas 8h e 24h após o BH4. Os pacientes foram considerados potencialmente responsivos se apresentassem uma redução >30% nos níveis de FAL em 8h e/ou 24h considerando a variação natural de FAL plasmática do dia 1, e pacientes com redução entres 28-30% na FAL eram considerados borderline, e avaliados quanto à concordância segundo a associação genótipo-fenótipo. Caso o genótipo destes pacientes possuísse mais de 5 pacientes testados com >50% responsivos registrados no BioPKU, tais pacientes eram considerados responsivos e nos demais casos eram considerados inconclusivos. Resultados: Quinze pacientes realizaram o teste (sexo feminino = 10 (66,7%), mediana de idade= 8 anos (IQ25-75 7-10 anos), FNC clássica= 7 (46,7%), FNC leve= 8 (53,3%), mas somente 12 apresentaram boa adesão e tiveram o teste validado e foram incluídos nas análises. Um paciente apresentou resposta bordeline mas sem possibilidade de ter a concordância do genótipo avaliada e o teste foi considerado inconclusivo. A mediana de flutuação natural de FAL foi de 5,9% (IQ25-75 -15,8:16,8). Quatro pacientes (33,3%) foram considerados potencialmente responsivos, todos com FNC leve, sendo três responsivos em 8h e 24h (redução de FAL plasmática= -75,9±20,2% em 8h e -75,7±37,0% em 24h) e um em 8h (redução de FAL plasmática de -28,7%). A variação no consumo de FAL entre D0 e D1 foi de 0% (IQ25-75 -6,6:1,0%), e igualmente 0% (IQ25-75 -0,3:12,2%) entre D1 e D2. A variação no consumo entre D0 e D1 não mostrou ter correlação com os níveis de FAL nos pontos 1, 2 e 3 pré-BH4 (p= 0,760; p= 0,679; p= 0,788, respectivamente), e a variação de consumo entre D1 e D2 também não mostrou ter correlação com a FAL plasmática dos pontos 4 e 5 (p= 0,413 e p=0,733, respectivamente). A mediana (IQ25-75) de FAL pré e pós BH4 nos responsivos foi, respectivamente, 316,5μmol/L (235,2-613,9) e 187,27μmol/L (121,7-459,8), e nos não responsivos 435,0μmol/L (383,9 - 632,0) e 399,5μmol/L (348,1 - 548,3), respectivamente (p= 0,257 e p=0,136). Um paciente adulto apresentou dispepsia após a ingestão do BH4, teve o teste interrompido e foi não-responsivo em 8h. Considerando a flutuação natural de FAL, a concordância da predisposição do genótipo com a literatura foi de 100% entre aqueles que puderam ser comparados (9/9) e, ao não considerar a variação natural foi de 66,7% (6/9). Conclusão: Este teste de triagem de 24h (curto) com correção para a variação natural de FAL identificou uma taxa de pacientes com FNC leve responsivos similar ao descrito na literatura. Novos estudos com este enfoque e com um maior número amostral devem ser realizados. O consumo de FAL deve ser controlado de forma objetiva nos dias do teste para evitar vieses na determinação da responsividade.