Alterações sinápticas na Doença de Alzheimer

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Katz, Carolina Soares
• Orientador(a): Zimmer, Eduardo Rigon
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Alzheimer; Biomarcadores; Ácido glutâmico; Sinapses
• Palavras-chave em Inglês: Alzheimer’s disease; Synaptic dysfunction; Glutamatergic system; TgF344-AD
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/279165

A doença de Alzheimer (DA) é definida pelo acúmulo de proteínas insolúveis β-amiloide e tau no cérebro, levando à degeneração neuronal e comprometimento cognitivo. Além disso, a disfunção sináptica é um elemento fundamental da DA, intimamente associada aos sintomas de demência, porém ainda pouco entendida. Marcadores sinápticos, como neurogranina (Ng), SNAP25 e SV2A, têm sido reconhecidos como indicadores de degeneração sináptica, mesmo antes da evidência de neurodegeneração axonal. Modelos de animais transgênicos, como o TgF344-AD, representam uma ferramenta valiosa para explorar esses processos. Assim, este estudo teve como objetivo aprofundar a compreensão da sinaptopatia na DA por meio de três metodologias: i. Condução de revisão sistemática com metanálise do sistema glutamatérgico; ii. Análise de dados de biomarcadores sinápticos e de neurodegeneração axonal de indivíduos no espectro da DA; iii. Análise de densidade sináptica em ratos TgF344-AD por meio da quantificação de SV2A por captação do radioligante [18F]SDM8-microtomografia por emissão de pósitrons (PET). Na primeira parte deste estudo, demonstramos que ocorre uma depleção generalizada de componentes do sistema glutamatérgico na DA. Tais como redução nos níveis de glutamato e aspartato, de recaptação de glutamato, na densidade dos receptores AMPAR-GluA2/3, NMDAR-GluN2B e na atividade de NMDAR no tecido cerebral humano. Na segunda parte deste estudo, mostramos que a tau total (t-tau), atualmente postulado como biomarcador de neurodegeneração avançada, está mais fortemente associado com alterações nos biomarcadores sinápticos Ng e SNAP25 do que com os biomarcadores canônicos de neurodegeneração, atrofia hipocampal e proteína neurofilamentar de cadeia leve (NfL), em indivíduos com e sem comprometimento cognitivo. Ademais, na terceira parte deste estudo, mostramos redução na densidade sináptica cerebral em ratos TgF344-AD envelhecidos, empregando análise de [18F]SDM8-PET. Portanto, adicionamos evidência de sinaptopatia na DA, especialmente no sistema glutamatérgico, sugerimos a utilização do biomarcador t-tau como indicador de disfunção sináptica e uma reinterpretação do mesmo em ensaios clínicos e, finalmente, que o modelo TgF344-AD demonstra grande potencial translacional para estudo de densidade sináptica na DA.