Prospecção de agentes antifúngicos para o combate de fungos de importância na clínica médica oftalmológica

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Reginatto, Paula
• Orientador(a): Fuentefria, Alexandre Meneghello
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Infecções oculares fúngicas; Ceratite; Endoftalmite; Doenças da córnea; Antifúngicos
• Palavras-chave em Inglês: Fungal eye infection; Antifungal; Fungal epidemiology; Keratitis; Endophthalmitis; Cornea; Means of preservation
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/270354

Anualmente, as infecções fúngicas oculares podem afetar até 2.000.000 de pessoas em todo mundo, com crescimento significativo nas últimas décadas. Estas infecções oculares são normalmente graves e de rápida progressão. Podem acometer todas as estruturas do globo ocular, principalmente a córnea (ceratite), mas também pode atingir tecidos internos e envolver a estrutura ocular como um todo (endoftalmite). Uma vez que o diagnóstico normalmente é tardio, o desfecho é grave na maioria dos casos, com cegueira e/ou necessidade de remoção do globo ocular. A fonte dessas infecções pode ser pela disseminação hematogênica, predominantemente leveduras, principalmente do gênero Candida. A origem também pode ser externa, traumas e/ou cirurgias, com predominância dos fungos filamentosos, como o gênero Fusarium. Podem ocorrer como complicações infecciosas pós-transplantes de córneas, com origem, normalmente, proveniente do tecido doador, uma vez que os meios de preservação de córneas atuais contêm antimicrobianos com espectro apenas antibacteriano. Isto também reflete como um problema no suprimento de tecido em relação à fila de espera, bem como um impacto financeiro devido ao custo envolvido no processo de captação e armazenamento do tecido. O tratamento dessas infecções acaba sendo definido de maneira empírica, ocorrendo muitas falhas e uma intensa dinâmica no esquema terapêutico e manejos clínicos no decorrer do processo da terapia. Associado a isto, temos a questão da escassa disponibilidade de opções terapêuticas e suas inúmeras limitações, principalmente relacionadas às características da molécula frente ao tecido afetado. O tratamento atual é baseado, principalmente, no uso de polienos (natamicina – NAT e anfotericina B - AMB) e azóis (como o voriconazol - VRC). Devido a este limitado arsenal terapêutico disponível, novos compostos derivados de 8-hidroxiquinolina (clioquinol – CLQ e PH151), uma classe com perfil antifúngico promissor, foram avaliados frente aos patógenos fúngicos mais relevantes em infecções oculares. Os agentes fúngicos, novos (CLQ e PH151) e comerciais (VRC, NAT e AMB), foram testados sozinhos e em diferentes combinações duplas, triplas e quádrupla. O composto PH151 e, principalmente, CLQ apresentaram excelentes perfis antifúngicos, tanto em uso isolado como em algumas das associações, com perfil de atividade comparável e até mesmo superior aos agentes antifúngicos comerciais. Embora efeitos sinérgicos das combinações não sejam absolutos, não apresentam interação antagônica, permitindo a politerapia ou o uso concomitante destes agentes antifúngicos, o que é muito comum nas infecções oculares. Além disso, o perfil promissor dos compostos e combinações também permite que sejam investigados como princípios ativos em meios de preservação de córneas, como estratégia preventiva. Os agentes antifúngicos e combinações são promissores candidatos à terapia antifúngica curativa e preventiva, uma vez que o perfil toxicológico tópico demonstrou baixa toxicidade ocular, em testes in vitro e in silico. Ainda, a combinação mais promissora (VRC-AMB-CLQ) apresentou alta capacidade de impedir a adesão fúngica ao tecido da córnea, inibir a formação de biofilme sobre este tecido e ao longo de 14 dias foi capaz de reduzir significativamente o inóculo fúngico presente no meio, com ação fúngicida. No entanto, em termos de segurança de uso e avanços para testes in vivo, maiores esclarecimentos acerca de seu perfil toxicológico sobre os tecidos oculares precisam ser apurados.