Investigação dos mecanismos envolvidos na ativação astrocitária na sepse aguda

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Bellaver, Bruna
• Orientador(a): Zimmer, Eduardo Rigon
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Encefalopatia associada a sepse; Astrócitos; Biomarcadores; Metabolismo energético
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/201552

A sepse é caracterizada por um severo processo inflamatório, globalmente disseminado, que compromete diversas funções vitais ao organismo. O acometimento do sistema nervoso central (SNC) nessa patologia está relacionado a um aumento na sua taxa de mortalidade. Os biomarcadores utilizados atualmente na clínica não são suficientemente sensíveis para detectar essas complicações da sepse de maneira precoce, falhando em antecipar o início do tratamento e diminuir a morbimortalidade. O entendimento dos danos causados pela sepse no SNC vai muito além do simples estudo da função neuronal, sendo evidente o envolvimento das células gliais nos seus mecanismos patológicos. Nesse sentido, os astrócitos desempenham um papel crucial na resposta neuroimune e no controle da homeostasia energética cerebral, porém sua participação durante a sepse permanece negligenciada. Essa tese buscou elucidar alterações na funcionalidade dos astrócitos e identificar os eventos sistêmicos responsáveis pela reatividade astrocitária durante a fase aguda de sepse. Nossos resultados sugerem que o modelo de ligação cecal e perfuração (LCP) reproduz o perfil sorológico de aminoácidos observado em pacientes com encefalopatia associada à sepse (EAS). Adicionalmente, correlações entre o perfil de aminoácidos entre o soro e o líquido cefalorraquidiano foram observadas. Demonstramos também que a cultura de astrócitos reflete características observadas in vivo durante a sepse, representando um modelo adequado de estudo para essa patologia. Além disso, a análise de transcriptoma humano evidenciou um acometimento de vias associadas ao metabolismo energético em pacientes com sepse. Consistentemente, nosso modelo de LCP demonstrou uma substancial diminuição no metabolismo de glicose cerebral, acompanhado de um decréscimo no metabolismo glutamatérgico. Finalmente, observamos que mediadores liberados pelas células sanguíneas mononucleares (PBMCs) são capazes de promover uma ativação astrocitária acompanhada por déficit no metabolismo energético durante a sepse, fenômeno com envolvimento direto da via da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). Com os resultados obtidos nessa tese nós avançamos na compreensão dos mecanismos pelo qual a inflamação sistêmica impacta na funcionalidade cerebral, indicando potenciais alvos para futuras intervenções terapêuticas.