Adaptações metabólicas como potenciais componentes da terapia e biomarcadores prognósticos no TCE

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Strogulski, Nathan Ryzewski
• Orientador(a): Portela, Luis Valmor Cruz
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Traumatismos craniocerebrais; Mitocôndrias : Metabolismo; Purinas : Metabolismo; Degeneracao neural; Trealose; Autofagia
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/240118

O trauma cranioencefálico é definido como uma lesão mecânica ao tecido encefálico, que está amplamente associada à mortalidade, e consequências crônicas aos pacientes que sobrevivem; particularmente neurodegeneração e prejuízos cognitivos. Apesar de ser fundalmentamente uma lesão mecânica as consequências clínicas do TCE têm como substrato principal alterações metabólicas que são desencadeadas imediatamente após à lesão, e que se perpetuam e difundem pelo tecido cerebral. Este dano secundário ao trauma, altera funções celulares, impede a recuperação e conduz as células para um caminho de neurodegeneração apoptótica. Portanto, entender e desvendar os componentes destas abnormalidades pode proporcionar indicadores clínicos de prognóstico e respostas a terapias, assim como alvos terapêuticos contra os mecanismos neurotóxicos associados ao TCE. O principal dilema atual relacionado ao TCE grave é sua limitação em relação à disponibilidade de arsenais terapêuticos efetivos e biomarcadores prognósticos específicos. Considerando o papel das alterações metabólicas na patofisiologia do trauma e suas consequências a longo prazo, realizamos dois estudos: (1) Um estudo pré-clínico para explorar o potencial neuroprotetor da trealose, considerado um indutor de autofagia AMPK dependente, cujo impacto na bioenergética após o TCE grave ainda não foi explorado; (2) Um estudo clínico, para desvendar as alterações no catabolismo purinérgico e identificar assinaturas purinômicas de mortalidade e de desfecho neurofuncional a longo prazo em pacientes com TCE grave. As principais descobertas desta tese revelam que a suplementação com trealose levou à melhora da atividade do complexo mitocondrial I e II nos estágios agudo e subagudo de recuperação do TCE, concomitante à atenuação de marcadores de neurodegeneração e redução do prejuízo cognitivo. Também, demonstramos no líquido cefalorraquidiano de pacientes com TCE, assinaturas do trauma sobre as taxas de interconversão de purinas, e que os níveis extracelulares de GTP e Guanosina no líquor possuem respectivamente, valor preditor de mortalidade a curto prazo e de desfechos clínicos funcionais desfavoráveis em longo prazo.