Aspectos genéticos e celulares do diabetes mellitus tipo 1

• Ano de defesa: 2010
• Autor(a) principal: Chagastelles, Pedro Cesar
• Orientador(a): Nardi, Nance Beyer
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Células-tronco mesenquimais; Células-tronco embrionárias; Pancreas
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/173129

O Diabetes mellitus tipo 1 (DM1), na maioria dos casos, é causado pela destruição de células β pancreáticas, levando à hiperglicemia. Atualmente a única fonte de novas células β e os únicos tratamentos capazes de restaurar o padrão fisiológico de secreção de insulina nesses pacientes são o transplante de pâncreas e de ilhotas pancreáticas. O transplante de ilhotas apresenta problemas relacionados a enxertia, devido principalmente a baixa vascularização, o que leva à morte de células β nos primeiros dias pós-transplante. Células-tronco mesenquimais apresentam características interessantes para o tratamento do DM1. A primeira aplicação explorada nesse trabalho foi a capacidade de diferenciação de MSCs humanas e murinas em células produtoras de insulina (CPIs). A identidade das células isoladas foi confirmada pela caracterização imunofenotípica e pela capacidade de diferenciação adipogênica e osteogênica in vitro. Quatro protocolos de diferenciação em CPIs foram testados em MSCs derivadas de ilhotas pancreáticas e um em MSCs derivadas de rim murino. A análise da expressão gênica de insulina em células diferenciadas em todos os protocolos testados mostrou níveis insignificantes ou nulos de expressão desse hormônio. A segunda aplicação explorou o co-transplante de ilhotas pancreáticas com MSCs derivadas de rim em camundongos diabéticos. Os resultados mostraram aumento da taxa de cura e melhora na glicemia pós-transplante, bem como uma tendência ao aumento do conteúdo total de insulina em animais co-transplantados em comparação com animais que receberam apenas ilhotas. Não houve diferenças no peso e teste de tolerância à glicose entre os grupos. Foi observado aumento na vascularização do enxerto nos animais que receberam MSCs. Paralelamente, foi estudada a associação de variantes alélicas dos genes PTPN22, KIR, HLA classe I e II e a susceptibilidade ao desenvolvimento de DM1 em uma população do Rio Grande do Sul. Foi observada associação entre o alelo 1858T e o risco aumentado de DM1. A genotipagem do KIR e HLA-C mostrou uma frequência maior de alelos do grupo 2 do HLA-C em controles não diabéticos, bem como o genótipo 2DL1/C2+, sugerindo um papel protetor desse genótipo. Além disso, indivíduos com haplótipo KIR2DL2/DR3+ e KIR2DL2/DR3/DR4+ tem risco aumentado de desenvolvimento de DM1. MSCs parecem possuir baixa capacidade de diferenciação em células β in vitro, entretanto, possuem efeitos benéficos importantes quando cotransplantadas com ilhotas pancreáticas. Essa aplicação tem grande potencial e deveria ser testada em estudos clínicos com o objetivo de melhorar a enxertia e diminuir o número de ilhotas necessárias para cada paciente.